【正文】 主要內(nèi)容 國內(nèi)申報資料的基本要求 過敏試驗資料 ? 試管法（最常用） ? 分光光度法 ? 紅細胞計數(shù)法：體外 /體內(nèi) 主要內(nèi)容 國內(nèi)申報資料的基本要求 溶血試驗資料 試驗方法： 選擇考慮 藥物濃度： 選擇依據(jù) 試驗對照： 陰性對照、陽性對照（視情況） 試驗材料： 細胞來源、懸液制備 觀察時間： 23 小時 觀察指標(biāo)： 溶血、凝聚 判斷標(biāo)準(zhǔn)： 第 3管在 23小時內(nèi)無溶血 合格 凝聚 判定真 /假 結(jié)果： 有無溶血或凝聚；如出現(xiàn)，為第幾管并描述 評價與結(jié)論： 評價制劑是否合格。 符合統(tǒng)計要求 ？ 給藥途徑： 臨床給藥途徑 試驗對照： 觀察時間： 714天大體解剖 如有改變 病理 結(jié)果與評價： 描述動物單次大劑量給藥或在 24小時內(nèi)接受多次大劑量給藥后 ， 在短期內(nèi)出現(xiàn)的與藥物相關(guān)的毒性反應(yīng) ， 發(fā)生 、 發(fā)展過程 。 ? 動物藥代動力學(xué)試驗資料及文獻資料（ 28/27） 。 ? 急性毒性試驗資料及文獻資料（ 22/19） 。 ? 長期毒性試驗資料及文獻資料（ 23/20） 。 主要內(nèi)容 國內(nèi)申報資料的基本要求 非臨床概述 藥理毒理研究資料綜述 藥理研究資料 主要藥效、一般藥理、藥代 毒理研究資料 急毒、長毒、局部耐受、三致 主要介紹 主要內(nèi)容 國內(nèi)申報資料的基本要求 參照 SFDA要求 1．申報項目 2．主要研究或委托單位 3. 主要研究者以其簽名 4. 研究起止日期 共性內(nèi)容 主要內(nèi)容 國內(nèi)申報資料的基本要求 申報封面 約 200字 基本格式 主要內(nèi)容 國內(nèi)申報資料的基本要求 試 驗 1 試 驗 2 試 驗 3 共性內(nèi)容 目錄 摘要 各試驗分別書寫 各文獻書寫隨后 文字 、 表格 、 圖示 目錄 頁碼 術(shù)語縮寫詞列表 ………………………………………………………… 1 摘要 ……………………………………………………………………… 2 主要藥效學(xué) …………………………………………………… 一般藥理 …………………………………………………… … 急性毒性 …………………………………………………… … 長期毒性 …………………………………………………… … 局部耐受 …………………………………………………… … 復(fù)方制劑 …………………………………………………… … 致突變 …………………………………………………… …… 生殖毒性 …………………………………………………… … 致癌試驗 …………………………………………………… … 依賴性 …………………………………………………… … 1藥代 …………………………………………………… …… 1 其它資料 ……………………………………………………… 參考文獻 …………………………………………………………… 主要內(nèi)容 國內(nèi)申報資料的基本要求 共性內(nèi)容 非臨床概述 藥理毒理研究資料綜述 主要內(nèi)容 國內(nèi)申報資料的基本要求 誰看 ? Who to read ? 看什么 ? What to be Read ? 怎么寫 ? How to write？ 藥理毒理研究資料綜述 （中 19/化 16） 主要內(nèi)容 國內(nèi)申報資料的基本要求 ? ? 立題依據(jù) ? 首創(chuàng)、仿制（劑型、規(guī)格） 同類品種、劑型上市、研究現(xiàn)狀 ? 技術(shù)分類依據(jù) ? 藥物特征（結(jié)構(gòu)、特點、機制） ? 擬臨床適應(yīng)證、功能主治、用藥周期、人群等 ? 與同類藥比較特點（效 /毒） ? 預(yù)期目標(biāo)的評價 主要內(nèi)容 國內(nèi)申報資料的基本要求 藥理毒理研究資料綜述 前言 ? 創(chuàng)新藥 目的明確、立題科學(xué)、處方合理、臨床可行、論述具體 同類品種現(xiàn)狀、有效 /安全信息、問題，擬解決的問題 適應(yīng)證 /主治病證、適用人群、作用特點 申報類別；明確提供動物藥效、毒理試驗或 /和臨床資料 ? 新途徑 /制劑 /鹽等 立題目的，與同類品種的臨床、生產(chǎn)、使用現(xiàn)狀的比較 分析 ，說明創(chuàng)新點 ? 已有國家標(biāo)準(zhǔn) 與同類品種比較，說明其特點、開發(fā)意義 主要內(nèi)容 國內(nèi)申報資料的基本要求 品種的立題依據(jù) ? 重視藥物研究前的選題立項闡述 調(diào)研 ， 充分估計 風(fēng)險 ， 重視存在問題 ， 避免盲目開發(fā) ， 降低風(fēng)險 ? 遵循藥物研發(fā)規(guī)律 ， 重點圍繞安全 /有效撰寫 ? 通過提供相關(guān)醫(yī)學(xué)理論 /文獻 基本反映藥物研究 的基礎(chǔ) 、 目的和依據(jù) 、 思路和過程 目標(biāo) 審評者了解藥物研發(fā)的安全 /有效基礎(chǔ) ? 分析現(xiàn)有資料對藥物進入臨床的支持度 ， 發(fā)現(xiàn)并 針對問題 提供相應(yīng)的技術(shù)資料 ? 注意中藥 、 天然藥與化藥的異同 多數(shù)安全 /有效評價有臨床基礎(chǔ) ， 充分利用現(xiàn)有資 料 ， 發(fā)現(xiàn)影響研發(fā)前景和技術(shù)要求的重要內(nèi)容 ， 作 好事前的溝通 主要內(nèi)容 國內(nèi)申報資料的基本要求 品種的立題依據(jù) 結(jié)合藥學(xué)、臨床，根據(jù)試驗順序歸納、綜合評價： 各摘要匯總 相互聯(lián)系 問題解釋 統(tǒng)一協(xié)調(diào) 藥效：試驗方案 、 藥效特點 、 機制等 藥代：主要參數(shù)和吸收 、 分布 、 代謝 、 排泄 毒理：試驗結(jié)果：分試驗項目 、 動物 、 劑量 、 周期 、 毒性反應(yīng) ， 側(cè)重臨床關(guān)心問題：動物毒性反應(yīng)與病理間的關(guān)系 、 毒性出現(xiàn)和恢復(fù)時間 、 死亡 、 毒性劑量反應(yīng)關(guān)系 、 無反應(yīng)和致死劑量 、 安全范圍 、毒性靶器官及可逆程度 。 提供不引起動物死亡的最大劑量 申報資料的基本要求 毒理研究 急毒 最大耐受量試驗資料 主要內(nèi)容 國內(nèi)申報資料的基本要求 多用于中藥和毒性較小的其它藥物研究 具體要求可參照最大耐受量試驗 評價藥物以最高濃度和最大容積給藥的劑量 低毒藥物 ， 口服給藥： 5g（ 或 ml） /kg 動物數(shù)一般 ≥ 5只 ， 大鼠禁食一夜 ， 小鼠禁食 4－ 6小時 ， 觀察 14天 ， 如無死亡 ， 不必進行更高劑量 如動物在 5g/kg出現(xiàn)死亡 ， 可選擇較低劑量 申報資料的基本要求 毒理研究 急毒 最大給藥量試驗資料 限量試驗資料 主要內(nèi)容 國內(nèi)申報資料的基本要求 動物： 小鼠 、 大鼠等 一般 5組；每組 10只 雌 、 雄各半 。對出現(xiàn)溶血或凝 聚現(xiàn)象進行解釋 主要內(nèi)容 國內(nèi)申報資料的基本要求 溶血試驗資料 應(yīng)注意的問題 刺激試驗 單獨進行應(yīng)考慮臨床用藥次數(shù) 給藥速度、濃度與刺激性 外用藥：配臵和試驗條件 過敏試驗 陽性對照組 溶血試驗 觀察時間短 肌肉注射缺項 試驗結(jié)果 出現(xiàn)陽性結(jié)果的解釋 主要內(nèi)容 國內(nèi)申報資料的基本要求 非臨床概述 致突變 試驗資料及文獻資料 主要內(nèi)容 國內(nèi)申報資料的基本要求 微生物回復(fù)突變試驗 哺乳動物培養(yǎng)細胞染色體畸變試驗 嚙齒類動物微核試驗 致突變（遺傳毒性）試驗資料 主要內(nèi)容 國內(nèi)申報資料的基本要求 微生物回復(fù)突變試驗 對照藥： 陽性 、陰性、 S9對照 菌株： 來源、名稱、保存條件、菌株數(shù) 濃度： 根據(jù)藥物的毒性和溶解度 （ 5mg1ug/皿） 代謝活化劑： S9 試驗方法： 參考依據(jù)與具體操作 結(jié)果與判定： 判斷依據(jù)、統(tǒng)計、回復(fù)突變數(shù)，重復(fù) 性。 主要內(nèi)容 國內(nèi)申報資料的基本要求 刺激性試驗資料 全身過敏試驗 白色豚鼠， 6只、雌雄各半 給藥濃度通常等于或大于臨床濃度 陽性對照藥： 10％人血白蛋白或卵蛋白 皮膚過敏試驗 白色豚鼠， 6只、雌雄各半 給藥濃度通常等于或大于臨床用藥濃度 陽性對照藥： 2， 4－二硝基氯代苯 主要內(nèi)容 國內(nèi)申報資料的基本要求 過敏試驗資料 ? 試驗主要步驟： 描述過程 ? 劑量設(shè)臵： 提供依據(jù) ? 試驗對照： 陰性對照 、陽性對照 ? 致敏 /激發(fā)： 次數(shù)和時間間隔 ? 給藥途徑： 致敏 /激發(fā)途徑 ? 觀察時間： 間隔、總周期 ? 觀察指標(biāo)： 不同時間的過敏反應(yīng)表現(xiàn) ? 結(jié)果： 描述反應(yīng)程度，并進行分級 ? 評價與結(jié)論： 評價是否有潛在的致敏性或其強度，注意與人的相關(guān)性。 生物樣品的穩(wěn)定性：樣品的予處理、貯存、凍融影響等 內(nèi)源性的藥物：注意內(nèi)源性物質(zhì)的干擾 藥代研究資料 主要內(nèi)容 國內(nèi)申報資料的基本要求 ?血漿蛋白結(jié)合率 藥物血漿蛋白結(jié)合程度 和量 效關(guān)系 至少設(shè)臵 3個濃度，每一濃度至少 3次試驗 ?藥物代謝的相互影響 探討藥物對藥物代謝酶的影響，如對細胞 色素 P450同工酶的誘導(dǎo)或抑制 多種藥物同時使用的藥物間相互作用 藥代研究資料 主要內(nèi)容 國內(nèi)申報資料的基本要求 評價應(yīng)側(cè)重描述藥代動力學(xué)的體內(nèi)特點 ? 吸收、分布、代謝和消除的特點 ? 尿、糞、膽汁的排泄情況； ? 蛋白結(jié)合的情況； ? 有無蓄積及蓄積部位與程度； ? 結(jié)合毒性或其它試驗，對有參考意義的參 數(shù)和靶器官等指標(biāo)應(yīng)詳述并作出科學(xué)評價 ? 對臨床研究方案設(shè)計提出建議 藥代研究資料 主要內(nèi)容 國內(nèi)申報資料的基本要求 ?動物選擇的依據(jù) ?試驗劑量設(shè)計的思路 ?生物樣品保存