【正文】 ，描述：（包括接收批的有效期，被取樣的批等。，對(duì)該方法進(jìn)行驗(yàn)證了嗎？？？有層流罩嗎？（如，監(jiān)測(cè)類型與取樣位置，取樣設(shè)備，頻次）？287. 將該企業(yè)對(duì)實(shí)驗(yàn)室規(guī)定的環(huán)境指標(biāo)與前三個(gè)月的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)相比較。結(jié)果合格嗎？如不合格，該企業(yè)作出了什么反應(yīng)？？？（描述）249. 如果采用了培養(yǎng)基灌裝，報(bào)告所采用的方法和結(jié)果，包括：進(jìn)行的次數(shù)；每次灌裝了多少瓶；瓶的大小和灌裝量；所使用的培養(yǎng)基，培養(yǎng)周期，溫度和結(jié)果；允許的污染比例..,對(duì)不符合給定標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果該企業(yè)有什么反應(yīng)。（或最少3次的運(yùn)行結(jié)果，以數(shù)量大的為準(zhǔn)）。？如果有，這些變更是否經(jīng)過評(píng)估以確定是否需要再驗(yàn)證？：對(duì)每種 物料均制定了最低滅菌劑量了嗎？采用什么方法制定該滅菌劑量的？（如，AAMI Bl, 82,等。，如果存在的話。，報(bào)告滅菌器的制造商名稱。，如發(fā)現(xiàn)了熱分布或熱穿透研究不一致，該企業(yè)是如何糾正的或就這樣接受了嗎？，產(chǎn)品粘性等確定了延滯時(shí)間了嗎，是否分別調(diào)整了滅菌周期？（不包括除熱原），報(bào)告其名稱和地址。注：如果在生產(chǎn)和/或驗(yàn)證階段使用了生物指示劑，列出所使用的各種指示劑資料。？，主要是那種類型的微粒？109. R報(bào)告對(duì)微粒來源/類型的調(diào)查結(jié)果（非目測(cè)檢查），要目檢已通過該企業(yè)檢查的有代表性數(shù)量的樣品（至少100個(gè)）。周期參數(shù)和所觀測(cè)的結(jié)果在驗(yàn)證范圍內(nèi)嗎？，包括性狀，濕度，等項(xiàng)目嗎？？。如果凍干是在企業(yè)內(nèi)完成的，報(bào)告下列內(nèi)容：。？？？。無菌工藝檢查的評(píng)估指南為評(píng)估特殊的藥品，生產(chǎn)系統(tǒng)，和質(zhì)量控制方法提供了下列參考。、微生物或其它有毒的污染的目的而故意混合，或?qū)⒉环蠘?biāo)準(zhǔn)的批與一個(gè)符合標(biāo)準(zhǔn)的批混合以得到一個(gè)符合最低指標(biāo)的批。應(yīng)同時(shí)遵循執(zhí)法手冊(cè)中的專門指導(dǎo)部分。其余微生物檢查方法應(yīng)基于USP的適宜章節(jié)和生物分析手冊(cè)（BAM），6th版，VII章，沙門氏菌和現(xiàn)行的增補(bǔ)版。對(duì)根據(jù)HFD33G所特別指派的任何檢查，應(yīng)對(duì)所有適宜的范圍進(jìn)行全面檢查并應(yīng)報(bào)告對(duì)所有企業(yè)的檢查結(jié)果，不論是何種類型的檢查。 樣品采集既可采集文件樣本也可采集實(shí)物樣本，在可能時(shí)包括過程樣品，以為檢查中遇到的可疑的劣藥和假藥問題提供文件證明。不要期望采取此類檢查會(huì)必然導(dǎo)致采取管制行動(dòng)。－如果沒有按照現(xiàn)行的規(guī)定盡可能減少使用多聯(lián)印刷裁切式標(biāo)簽。，此類檢查應(yīng)覆蓋全面檢查所列的那些條款。，藥品問題報(bào)告程序,年度產(chǎn)品評(píng)審等。初次檢查應(yīng)采用全面檢查法，也可根據(jù)區(qū)域分局的意愿在監(jiān)督的基礎(chǔ)上采取全面檢查。對(duì)企業(yè)進(jìn)行檢查時(shí)應(yīng)執(zhí)行本程序。獲得關(guān)鍵行為的資料，識(shí)別出需要采取糾正措施和改進(jìn)的行為，評(píng)估無菌制藥行業(yè)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的實(shí)施現(xiàn)狀。3) 沒有對(duì)計(jì)算機(jī)化流程進(jìn)行驗(yàn)證4) 沒有對(duì)包裝和貼簽操作進(jìn)行管理這可能導(dǎo)致潛在的貼錯(cuò)標(biāo)簽。1)受到污物，包括致病菌，毒性化合物或其它藥用化合物污染；或有明顯的污染可能，有明顯的污染途徑，諸如空氣傳播或通過不清潔的設(shè)備。而且，檢查發(fā)現(xiàn)應(yīng)作為更新FACTS內(nèi)容的基礎(chǔ)。對(duì)檢查報(bào)告的簽注，應(yīng)指出已采取了什么行動(dòng)或?qū)⒁扇∈裁葱袆?dòng)和何時(shí)采取。. 報(bào)告在報(bào)告檢查發(fā)現(xiàn)方面，檢查員應(yīng)把IOM的590節(jié)作為這方面的指南。地區(qū)分局可以選擇抽取樣品實(shí)物，但不對(duì)其進(jìn)行分析，或者抽取留樣記錄以證明存在的GMP缺陷。當(dāng)該系統(tǒng)被選為質(zhì)量系統(tǒng)檢查范圍的補(bǔ)充時(shí)，下面所列的所有方面均應(yīng)覆蓋到，當(dāng)然，依據(jù)檢查發(fā)現(xiàn)該范圍的深度可以不同。 ，除非其尺寸，形狀或顏色有明顯區(qū)別，但已裝有藥品的，在以后采用復(fù)合專用標(biāo)簽的容器管理。%含量配制/生產(chǎn)，和生產(chǎn)階段和/或狀態(tài)標(biāo)識(shí)。、容器、封口材料的先進(jìn)先出。這些觀察并不僅限于最終產(chǎn)品，還可以包括原料和中間產(chǎn)品。（潤滑油，冷凍劑，冷卻劑等），接觸產(chǎn)品/容器/等。要盡可能通過隨時(shí)隨地的觀察、評(píng)估該企業(yè)是否始終執(zhí)行這些書面程序。：記錄；評(píng)估；及時(shí)的調(diào)查；包括適宜時(shí)采取糾正措施。要盡可能通過隨時(shí)隨地的觀察來評(píng)估該企業(yè)是否始終執(zhí)行這些書面程序。每兩年進(jìn)行一次全面檢查是不可預(yù)期的。在地區(qū)分局同意的情況下，全面檢查也可以轉(zhuǎn)變?yōu)楹喡孕詸z查， 這取決于在一個(gè)或多個(gè)系統(tǒng)中有第V部分所列的否決性發(fā)現(xiàn)（至少已檢查了兩個(gè)系統(tǒng)）。應(yīng)避免使用非實(shí)質(zhì)性的結(jié)論?，F(xiàn)行的對(duì)FDA官員的檢查指南和指南性行業(yè)文件提供了對(duì)各種要求的解釋，這些將有助于用來評(píng)估各CGMP系統(tǒng)的適宜性。檢查發(fā)現(xiàn)中記載的CGMP缺陷應(yīng)與必要的條件相聯(lián)系。 CGMP (21 CFR 210 and 211)用于評(píng)估制劑的生產(chǎn)過程。關(guān)鍵的藥品工藝過程是那些廣泛應(yīng)用到該企業(yè)的所有體系的和/或在每一步中均存在獨(dú)特或難以操作步驟的過程。現(xiàn)場檢查辦公室負(fù)責(zé)進(jìn)行藥品生產(chǎn)檢查并保持檢查文件或其它監(jiān)督系統(tǒng)，以確保能對(duì)每個(gè)藥品企業(yè)每兩年都受到檢查。如果任一個(gè)系統(tǒng)失控則該企業(yè)整體就處于失控狀態(tài)。特別是發(fā)現(xiàn)違背CGMP情況后，達(dá)標(biāo)檢查就應(yīng)采用全面檢查方式。在簡略性檢查過程中，質(zhì)量系統(tǒng)的檢查確認(rèn)可以適當(dāng)?shù)馗采w其他系統(tǒng)。在全面檢查的過程中，質(zhì)量系統(tǒng)的檢查確認(rèn)可以適當(dāng)?shù)馗采w其他系統(tǒng)。在上述某個(gè)系統(tǒng)中涉及到的組織和人員，包括適當(dāng)?shù)拇_認(rèn)和培訓(xùn)，都將作為該系統(tǒng)運(yùn)作的一部分進(jìn)行評(píng)估。見CGMP規(guī)定，21 CFR 211分錄B,F和J。它包括：a)廠房設(shè)施及其維護(hù)b)設(shè)備確認(rèn)（安裝和運(yùn)行）；設(shè)備校正和預(yù)防性維護(hù)；清潔和清潔方法的驗(yàn)證。見第三部分。通過選擇特定的范例，每個(gè)系統(tǒng)所包含的范圍會(huì)非常詳細(xì)，這樣系統(tǒng)性檢查的結(jié)果就能夠反映出系統(tǒng)內(nèi)每種產(chǎn)品的受控狀態(tài)。檢查中對(duì)要檢查系統(tǒng)數(shù)量的選擇取決于檢查的目的。目前，F(xiàn)DA沒有足夠的資源在每一次對(duì)每個(gè)生產(chǎn)企業(yè)的檢查中，對(duì)cGMP的各個(gè)方面進(jìn)行審核。2) 為決定是否批準(zhǔn)某企業(yè)的新藥申請(qǐng)?zhí)峁ヽGMP評(píng)估意見。FDA已開發(fā)出了兩項(xiàng)基本策略：1）通過對(duì)企業(yè)的檢查，包括采集和分析相關(guān)樣品，來進(jìn)行評(píng)估原料藥和制劑生產(chǎn)、包裝、檢測(cè)和儲(chǔ)存的條件和方法， 2) 通過一系列監(jiān)督活動(dòng)如從銷售渠道抽取和分析樣品來監(jiān)督原料和制劑的質(zhì)量。FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)CP ：藥品生產(chǎn)檢查程序目 錄對(duì)現(xiàn)場報(bào)告的要求 ……………………………………………………35第一部分背景 ……………………………………………………………………36第二部分執(zhí)行 …………………………………………………………………36.目的 ……………………………………………………………………36 .策略 ……………………………………………………………………36.對(duì)生產(chǎn)企業(yè)兩年一度的檢查（包括重新包裝商、合同實(shí)驗(yàn)室等） …36.系統(tǒng)性檢查 ……………………………………………………………37.對(duì)原料藥及制劑生產(chǎn)的系統(tǒng)性檢查計(jì)劃 ……………………………38.質(zhì)量系統(tǒng) ………………………………………………………………38.廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng) …………………………………………………38.物料系統(tǒng) ………………………………………………………………38.生產(chǎn)系統(tǒng) ………………………………………………………………38.包裝和貼簽系統(tǒng) ………………………………………………………38.實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng) ………………………………………………………39.程序管理指導(dǎo) …………………………………………………………39.定義 ……………………………………………………………………39.監(jiān)督性檢查 ……………………………………………………………39.達(dá)標(biāo)檢查 ………………………………………………………………40.受控狀態(tài) ………………………………………………………………40.藥品工藝 ………………………………………………………………40.藥品生產(chǎn)檢查 …………………………………………………………41第三部分檢查 ……………………………………………………………………41.檢查活動(dòng) ………………………………………………………………41.總則 ……………………………………………………………………41.檢查方法 ………………………………………………………………42.全面性檢查的選擇 ……………………………………………………43.簡略性檢查的選擇 ……………………………………………………43.綜合性檢查范圍 ………………………………………………………43.系統(tǒng)性檢查范圍 ………………………………………………………43.質(zhì)量系統(tǒng) ………………………………………………………………44.廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng) …………………………………………………44.物料系統(tǒng) ………………………………………………………………45.生產(chǎn)系統(tǒng) ………………………………………………………………46.包裝和貼簽系統(tǒng) ………………………………………………………47.實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng) ………………………………………………………48.取樣 ……………………………………………………………………49.檢查組組成 ……………………………………………………………49.報(bào)告 ……………………………………………………………………49第四部分分析 ……………………………………………………………………50第五部分法律性/行政性策略 …………………………………………………50.質(zhì)量系統(tǒng) ………………………………………………………………51.廠房設(shè)施和設(shè)備 ………………………………………………………51.物料系統(tǒng) ………………………………………………………………51.生產(chǎn)系統(tǒng) ………………………………………………………………52.包裝和貼簽系統(tǒng) ………………………………………………………52.實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng) ………………………………………………………52對(duì)現(xiàn)場報(bào)告的要求作為法律行動(dòng)的一部分，所有針對(duì)因在執(zhí)行cGMP方面有缺陷而采取的檢查，均要向藥品評(píng)價(jià)和研究中心的達(dá)標(biāo)辦公室呈交一份現(xiàn)場檢查報(bào)告(EIR)。制定本監(jiān)督程序是為了給實(shí)施第一項(xiàng)策略提供指導(dǎo)。3) 為接受檢查中的企業(yè)提供法規(guī)達(dá)標(biāo)水平的信息輸入。產(chǎn)品分類檢查法覆蓋范圍可以從對(duì)數(shù)量少的特殊產(chǎn)品檢查到對(duì)那一類中所有產(chǎn)品的檢查。由各地區(qū)分局決定的是檢查最少量的系統(tǒng)還是數(shù)量更多的系統(tǒng)，而這應(yīng)能為全面判定是否符合CGMP要求提供相應(yīng)依據(jù)。如果系統(tǒng)是適當(dāng)?shù)模瑒t該企業(yè)內(nèi)所有產(chǎn)品也就是合格的。完成對(duì)一個(gè)系統(tǒng)的所有檢查可能需要進(jìn)一步探究另一個(gè)/其它系統(tǒng)內(nèi)活動(dòng)的內(nèi)容以充分證明所得出的發(fā)現(xiàn)。性能確認(rèn)是工藝驗(yàn)證檢查的一部分，它評(píng)估工藝是在該系統(tǒng)范圍內(nèi)進(jìn)行；c)空調(diào)系統(tǒng)，壓縮空氣，蒸氣和水系統(tǒng)等公用設(shè)施。 該系統(tǒng)包括對(duì)藥品包裝和貼簽進(jìn)行控制的措施和活動(dòng)。在對(duì)上面各系統(tǒng)的審計(jì)中應(yīng)包括對(duì)按照CGMP要求保持的生產(chǎn)，控制和銷售記錄的檢查。全面檢查通常包括至少四個(gè)系統(tǒng)的檢查，其中一個(gè)必須是質(zhì)量系統(tǒng)（該系統(tǒng)包括年度產(chǎn)品評(píng)審的職責(zé)）。有些企業(yè)，如合同實(shí)驗(yàn)室，僅參加了藥品生產(chǎn)中有限的一些部分工作。達(dá)標(biāo)檢查包括目標(biāo)性檢查。如果由哪個(gè)/哪些系統(tǒng)生產(chǎn)出來的產(chǎn)品的質(zhì)量，含量，性狀和純度不能得到足夠程度的保證，則該系統(tǒng)就處于失控狀態(tài)。地區(qū)辦公室負(fù)責(zé)決定對(duì)每個(gè)企業(yè)的檢查范圍深度。具有特殊生產(chǎn)特性的產(chǎn)品，如：低劑量產(chǎn)品，治療范圍窄的產(chǎn)品，復(fù)方制劑，控釋制劑等；和新藥申請(qǐng)批準(zhǔn)后所生產(chǎn)的新產(chǎn)品，應(yīng)該在進(jìn)行產(chǎn)品選擇時(shí)被優(yōu)先考慮到。216。制劑生產(chǎn)屬于CGMP規(guī)定范疇，而且在達(dá)標(biāo)政策指南中、先前的案例中均有詳述。收載于檢查操作手冊(cè)(IOM)中的現(xiàn)場檢查的FDA483應(yīng)該是明確的和只包含重要的項(xiàng)目。在沒有說明為什么和如何的情況下不要使用“不充分”（inadequate）這個(gè)詞。b. 當(dāng)某企業(yè)存在一時(shí)合格一時(shí)又不合格的波動(dòng)時(shí)應(yīng)選擇全面檢查。全面檢查可以在最短的時(shí)間間隔內(nèi)進(jìn)行。這些觀察并不僅限于最終產(chǎn)品，還可以包括原料和中間產(chǎn)品。：記錄；評(píng)估；批準(zhǔn)；再驗(yàn)證需求的評(píng)估。這些觀察并不僅限于最終產(chǎn)品，還可以包括原料和中間產(chǎn)品。這些觀察能夠揭示出不僅在這一系統(tǒng)存在的缺陷而且能夠揭示出其它系統(tǒng)也同樣存在的缺陷，這就為擴(kuò)展檢查范圍提供了理由。，設(shè)計(jì)，維護(hù)，驗(yàn)證和運(yùn)行。，實(shí)際產(chǎn)量與理論產(chǎn)量的百分比值i為每一生產(chǎn)階段的完成，確立時(shí)間限制j. 過程控制的實(shí)施和記錄，測(cè)試和檢查（如，pH值，混合充分性，重量偏差，澄清度）（如，設(shè)定，清場等），包括計(jì)算機(jī)化或自動(dòng)化工藝的驗(yàn)證和安全性；再驗(yàn)證需求的評(píng)估對(duì)下面每一個(gè)方面而言，該企業(yè)應(yīng)該有書面并經(jīng)過批準(zhǔn)的程序和由其產(chǎn)生的文件。，所發(fā)放標(biāo)簽的檢查和已使用的標(biāo)簽的物料平衡的管理。；來源；純度和含量，進(jìn)行測(cè)試以確保與現(xiàn)行的法定對(duì)照品等效。不必采取分析樣品實(shí)物的方法來證明存在的CGMP缺陷。應(yīng)在發(fā)現(xiàn)總結(jié)中標(biāo)識(shí)出所牽涉的系統(tǒng)。色譜方法，如MS, NMR, UVVisible, IR為首選。在檢查/審計(jì)中所記錄的所有缺陷，均應(yīng)注明該企業(yè)的糾正措施，包括已完成的或已計(jì)劃的，這些已在檢查結(jié)束后與管理層討論時(shí)已確定。FDA實(shí)驗(yàn)室中能夠顯示沒有正確或沒有有效實(shí)施CGMP的測(cè)試結(jié)果是支持執(zhí)法行動(dòng)的有力證據(jù)。2) 對(duì)非專用設(shè)備沒有進(jìn)行清潔程序驗(yàn)證。5) 沒有對(duì)包裝操作進(jìn)行驗(yàn)證1) 沒有