【正文】 青霉素菌渣肥料化的可行性分析李路平等[86]檢測制藥行業(yè)廢棄菌渣，發(fā)現(xiàn)其重金屬含量較低，有機(jī)質(zhì)及N、P、K含量較高，經(jīng)過蔬菜和糧食作物種植實驗，均表現(xiàn)為增產(chǎn)。（4）基于人體暴露量計算模式，國內(nèi)青霉素過敏臨床記錄以及藥物服用限值的研究，建立了青霉素菌渣飼料化過程人體致敏量模型。綜上可知，青霉素菌渣飼料化過程引起人體過敏可能性極小。 青霉素菌渣飼料化的人體致敏量模型的構(gòu)建青霉素菌渣經(jīng)口攝入暴露量可用式212和213表征，因此青霉素菌渣飼料化的人體致敏量模型如下：成人致敏量模型兒童致敏量模型式中 ADD——青霉素人體暴露量（mg/kg由成人和兒童風(fēng)險表征模型可知，相同的菌渣處置率和菌渣添加比例下，兒童的健康風(fēng)險值大于成人的健康風(fēng)險值，說明兒童的健康較成人更容易受到青霉素菌渣飼料化的影響。表219 青霉素經(jīng)口攝入人體暴露量（mg/d）青霉素菌渣添加比例成人兒童未處置處置80%未處置處置80%1%2%3%4%5%6%7%8%9%10% 青霉素菌渣飼料化的人體健康風(fēng)險評價模型的構(gòu)建通過表212和表213可知，青霉素人體暴露量的主要貢獻(xiàn)來自于攝食途徑中的肉類、脂肪、蛋、奶、水產(chǎn)品、飲水，其他途徑均可忽略。李家泰[71]等對青霉素V片劑安全性評價研究發(fā)現(xiàn)，服用250mg~%，無1例發(fā)生過敏性休克。表216 青霉素菌渣飼料化過程人體健康風(fēng)險值（a1）青霉素菌渣添加比例成人兒童暴露量(ADD)風(fēng)險值(R)暴露量(ADD)風(fēng)險值(R)未處置處置80%未處置處置80%未處置處置80%未處置處置80%1%1081081071072%1071081071073%1071081071074%1071081071075%1071081071076%1071081071077%1071081071078%1071081071079%10710710710710%107107107107表217 人體健康風(fēng)險比指表青霉素菌渣添加比例成人風(fēng)險比值兒童風(fēng)險比值1%2%3%4%5%6%7%8%9%10%由表217可知，相同的菌渣添加比例下，未經(jīng)處置的青霉素菌渣對人體健康的風(fēng)險明顯高于處置率為80%的情況，而且隨著菌渣添加比例的增加，二者的風(fēng)險比值將進(jìn)一步增加。d)，利用式可計算出成人和兒童的健康的風(fēng)險表征值： 式中 R——青霉素菌渣的風(fēng)險值（a1）；ADD——人體總青霉素日攝入總劑量（mg/kg表212 青霉素菌渣不同添加比例時成人青霉素暴露量（mg/kg索建蘭等人[51]研究表明室溫條件下，小于給水處理工藝中的停留時間。由表29可知，未處置條件下菌渣添加10%105mg/g，則可推算其降解時間小于1min；為了安全起見，本研究在進(jìn)行暴露評價時，認(rèn)為表29中土壤中青霉素施加量為土壤中殘留量。（2）青霉素在土壤中的殘留量根據(jù)有機(jī)肥常用施加量，每畝土地施加250kg有機(jī)肥。由于青霉素類藥物的化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，體內(nèi)半衰期為30~60min[50]，[51]，根據(jù)張麗君[52]對青霉素在土壤中降解的研究，可推算出表28中最大殘留量的降解時間約為6小時，且降解產(chǎn)物為青霉烯酸和青霉噻唑酸，無抗菌活性，對人體無毒害。d進(jìn)行計算。?雞肉中青霉素殘留量當(dāng)雞飼料中青霉素菌渣添加比例為f時，每千克雞肉青霉素殘留量見式。表25 《動物性食品中獸藥最高殘留限量》中青霉素的殘留限值動物性食品最高殘留量（μg/kg體重雖然青霉素也可通過水體和空氣接觸人體，但考慮到青霉素在水體中極其不穩(wěn)定，降解時間遠(yuǎn)小于擴(kuò)散至皮膚內(nèi)部的時間，而且青霉素?fù)]發(fā)性很差，因此通過水體和空氣與皮膚接觸從而進(jìn)入人體內(nèi)途徑可忽略。根據(jù)青霉素菌渣飼料化過程的人體暴露途徑，在進(jìn)行暴露評價時重點(diǎn)以攝食、直接接觸和吸入途徑的人體暴露量為評價依據(jù)。~ 青霉素菌渣中青霉素含量分析對華北制藥廠的青霉素菌渣進(jìn)行檢測，檢測結(jié)果表明每千克菌渣中殘留青霉素2000mg。本文通過對青霉素菌渣飼料化過程中青霉素的含量、降解產(chǎn)物的特性、相關(guān)的毒理學(xué)數(shù)據(jù)的分析并結(jié)合抗生素菌渣風(fēng)險識別體系[27]對青霉素菌渣飼料化過程進(jìn)行危害識別，結(jié)果表明青霉素菌渣飼料化的風(fēng)險因子是青霉素及其降解產(chǎn)物。（3）青霉素菌渣總能量占大豆餅的87%綜上可知，青霉素菌渣可滿足飼料營養(yǎng)成分需求。表21 青霉素菌渣中有害物質(zhì)與國標(biāo)對照一覽表有害物質(zhì)（重金屬）產(chǎn)品名稱指標(biāo)（mg/kg）菌渣中含量（mg/kg）砷（以總砷計）家禽、豬配合飼料≤鉛（以Pb計）雞配合飼料、豬配合飼料≤5鉻（以Cr計）雞配合飼料，豬配合飼料≤10汞（以Hg計）雞配合飼料，豬配合飼料≤未檢出鎘（以Cd計）雞配合飼料，豬配合飼料≤由上表可知，青霉素菌渣中所含的重金屬均小于GB130782001中規(guī)定最大允許量，因此青霉素菌渣能夠符合禽畜飼料的衛(wèi)生安全要求。（2）建立青霉素菌渣堆肥處理工藝和青霉素菌渣能源化制沼氣工藝的生態(tài)風(fēng)險評價體系根據(jù)生態(tài)風(fēng)險評價三步法，首先對青霉素菌渣堆肥處理工藝和能源化制沼氣工藝可能存在的潛在生態(tài)風(fēng)險進(jìn)行識別，主要是對陸生生態(tài)與水生生態(tài)風(fēng)險因素進(jìn)行識別；結(jié)合青霉素在生態(tài)環(huán)境中的穩(wěn)定性，依據(jù)青霉素殘留量隨時間的變化關(guān)系和青霉素的毒性數(shù)據(jù)計算出其環(huán)境無效應(yīng)濃度，進(jìn)而對青霉素菌渣肥料化過程及能源化過程進(jìn)行生態(tài)風(fēng)險評價，并構(gòu)建相應(yīng)的生態(tài)風(fēng)險評價模型。其主要原因歸咎于菌渣中殘留的抗生素在環(huán)境中會對生態(tài)系統(tǒng)產(chǎn)生一系列影響。蘇海佳等人[18]從青霉素菌絲體中提取甲殼素，將其作為水處理劑用于吸附水中Ni2+，取得了良好效果。（4）能源化將抗生素菌渣在中溫或高溫條件下厭氧消化，可使菌渣中大量有機(jī)物轉(zhuǎn)化為沼氣，產(chǎn)生的沼液沼渣性質(zhì)穩(wěn)定、有機(jī)物和氮磷含量較高，可用作農(nóng)用肥料。若焚燒條件控制不當(dāng)，不僅難以去除菌渣內(nèi)殘留的抗生素而且會導(dǎo)致二惡英等有毒物質(zhì)的產(chǎn)生，從而引發(fā)二次污染。研究表明，效價為20萬u/mL的青霉素鈉水溶液，在19℃恒溫放置4小時后溶液中青霉烯酸的濃度增加2倍[4],[5]。④氨芐西林類：如氨芐西林、阿莫西林等。青霉素菌渣的化學(xué)特性分析見表11~表14[1]。 課題背景我國抗生素的年產(chǎn)量和年出口量早已遠(yuǎn)超其他國家，并隨著國家政策的扶持以及行業(yè)競爭的進(jìn)一步加劇，我國抗生素的市場占有率還將繼續(xù)增加。基于抗生素菌渣基本信息、菌渣處理處置工藝、典型抗生素菌渣風(fēng)險評價模型以及抗生素菌渣轉(zhuǎn)移管理四大板塊，結(jié)合計算機(jī)軟件開發(fā)技術(shù)（Linux+Tomcat+Oracle+Java），構(gòu)建抗生素菌渣風(fēng)險管理體系。此外，抗生素菌渣的管理也存在諸多漏洞，各地方環(huán)保部門對抗生素菌渣的管理模式不甚規(guī)范，導(dǎo)致部分抗生素菌渣流失，嚴(yán)重威脅環(huán)境安全。通過對青霉素菌渣能源化和肥料化過程風(fēng)險因子的識別，結(jié)合青霉素在環(huán)境中的遷移轉(zhuǎn)化規(guī)律，對青霉素菌渣能源化制沼氣過程和肥料化過程進(jìn)行生態(tài)風(fēng)險評價，并構(gòu)建出相應(yīng)的水生生態(tài)風(fēng)險評價模型。但由于菌渣中殘留的抗生素缺乏相應(yīng)的環(huán)境風(fēng)險研究，以及抗生素菌渣管理體系不完善等原因限制了抗生素菌渣的資源化之路。本文以青霉素菌渣為研究對象，著眼 于探索青霉素菌渣在各種處置利用過程中的風(fēng)險因子對人體健康和生態(tài)環(huán)境的影響，并構(gòu)建抗生素菌渣管理信息系統(tǒng)。圖12 青霉素結(jié)構(gòu)圖青霉素類藥物很多，根據(jù)其特點(diǎn)可分為以下幾種：①青霉素G類：如長效西林青霉素G、青霉素鈉、盤尼西林、芐青霉素鉀、芐青霉素鈉、配尼西林、青霉素鉀等。青霉素含有高活性的β內(nèi)酰胺環(huán)，極易分解失活。（2）焚燒菌渣經(jīng)焚燒處理后，殘留的抗生素等有害物質(zhì)被分解，產(chǎn)生無害化產(chǎn)物。劉超等[9]%投飼蛋雞產(chǎn)蛋期，可提高產(chǎn)蛋性能，改善蛋殼質(zhì)量和色澤，減少死淘率。李秀環(huán)[15]將青霉素菌渣作為原料制備酵母膏、酵母粉代用品，將產(chǎn)品運(yùn)用到土霉素發(fā)酵工藝中，可將土霉素化學(xué)效價提高7%以上。Komar等[23]將青霉素等菌渣作為混凝土添加劑資源化利用，可使混凝土的強(qiáng)度得以增強(qiáng)。 本文的主要研究內(nèi)容本文通過文獻(xiàn)調(diào)研與實際調(diào)研相結(jié)合，并借鑒抗生素菌渣利用和處置過程環(huán)境因子識別體系[27]明確各利用和處置過程中環(huán)境風(fēng)險因子，以青霉素菌渣為典型抗生素菌渣，研究其在利用和處置過程中對人體和生態(tài)環(huán)境的影響，建立其利用和處置過程中的人體健康風(fēng)險評價和生態(tài)風(fēng)險評價體系。李鳳學(xué)[29]等人在雞飼料中添加3％～5％的青霉素渣替代等量的大豆餅，結(jié)果發(fā)現(xiàn)雞的生理指標(biāo)和生化指標(biāo)與飼喂大豆餅相類似。因此青霉素菌渣常規(guī)營養(yǎng)成分滿足飼料的營養(yǎng)要求。綜上，通過青霉素菌渣與大豆餅常規(guī)營養(yǎng)元素、氨基酸、總能量以及代謝能力的對比可知，青霉素菌渣從衛(wèi)生安全，營養(yǎng)含量以及代謝能力角度均滿足飼料標(biāo)準(zhǔn)，若青霉素菌渣及其降解產(chǎn)物對人體健康的風(fēng)險在可接受范圍內(nèi)，其經(jīng)過處理后將成為一種優(yōu)質(zhì)的動物飼料或飼料添加劑。青霉噻唑酸可進(jìn)一步形成青霉噻唑酸聚合物，該物質(zhì)可與蛋白質(zhì)或多肽結(jié)合形成致敏性物質(zhì)；青霉烯酸可與半胱氨酸結(jié)合，形成遲發(fā)性的致敏源——青霉烯酸蛋白，從而導(dǎo)致過敏反應(yīng)[44]。d，F(xiàn)F2均取值為10，F(xiàn)3取值100，UF=1010100=104，MF=10，則RfD為24μg/kg估計出人體在各暴露因子下的暴露濃度或暴露劑量，以終生累計暴露量來表示。d）；Csoil——青霉素在土壤中的殘留濃度（mg/kg）；SDR——土壤日均攝入量（g/d）；3）飲水?dāng)z入途徑由飲水?dāng)z入的人體青霉素日暴露量為： 式中 ADD3——青霉素菌渣飼料化后，每日由飲水?dāng)z入的人體青霉素暴露量（mg/kg 青霉素暴露量的計算（1）青霉素食品中的殘留量人體每天攝入的食品主要為農(nóng)作物、蛋、奶、肉、脂肪和水產(chǎn)品等。對國內(nèi)抗生素生產(chǎn)廠家的調(diào)研結(jié)果表明，抗生素菌渣處置率超過80%時，其處置成本將超出企業(yè)承受范圍。 式中 PDE2——每千克豬肉中的青霉素殘留量（mg/kg）；——國內(nèi)豬肉的料肉比，；f——豬飼料中青霉素菌渣的添加比例；2000——青霉素菌渣中青霉素的含量（mg/kg）；50%——豬肉中青霉素的殘留率。因此，可按式計算出青霉素菌渣在不同的添加比例條件下，豬糞尿中青霉素的殘留量。本文按4mg/kg的殘留標(biāo)準(zhǔn)計算。β—內(nèi)酞胺類抗生素結(jié)構(gòu)中的β—內(nèi)酞胺環(huán)活性較強(qiáng)，極易分解失活，因此青霉素在環(huán)境中很難被檢測到。~[60][61]。 總暴露量的計算（1）暴露參數(shù)青霉素菌渣飼料化過程中青霉素暴露量的參數(shù)值見表211。其原因主要是隨著青霉素菌渣添加比例的增加，養(yǎng)殖場廠排放的畜禽廢水亦逐漸增加，加之部分地區(qū)沒有廢水處理工藝及給水預(yù)處理措施，使得這些養(yǎng)殖場廢水日益嚴(yán)重的污染地表水，從而造成飲用水中青霉素大量增加，成為青霉素菌渣飼料化過程中人體暴露量的主要貢獻(xiàn)值。由表216中可知，當(dāng)菌渣添加比例為1%~10%時，菌渣處置率為0和處置率為80%的條件下，人體健康風(fēng)險值均小于106，表示在此添加比例和處置率的條件下青霉素菌渣飼料化過程危害程度極小，可忽略。經(jīng)過國內(nèi)大量臨床病例觀察，%~10%。本研究中成人和兒童青霉素經(jīng)口攝入暴露量見表219。d）。尤其是當(dāng)青霉素菌渣處置率大于72%時，即使100%添加菌渣，其產(chǎn)生的人體健康風(fēng)險也無法達(dá)到106，風(fēng)險可忽略。圖28 青霉素菌渣飼料化的成人致敏量表征模型圖29 青霉素菌渣飼料化的兒童致敏量表征模型由圖28和圖29可知成人和兒童致敏量值在不同處置率和菌渣添加比例下變化的趨勢。該模型能夠有效的提供青霉素菌渣不同處置率時菌渣添加比例的安全值。研究表明，菌渣經(jīng)發(fā)酵后沼氣轉(zhuǎn)化率為450L/kg干物質(zhì)。張紅娟[89]等人將青霉素菌渣與牛糞聯(lián)合堆肥，經(jīng)檢測發(fā)現(xiàn)堆肥過程中青霉素已失活，堆肥產(chǎn)物符合無害化衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)。但無論是肥料化還是能源化，都可能存在著菌渣中殘留的青霉素及其降解產(chǎn)物對生態(tài)環(huán)境帶來風(fēng)險的隱患，因此有必要就青霉素菌渣肥料化和能源化過程產(chǎn)生的生態(tài)風(fēng)險進(jìn)行研究。由此可見，當(dāng)處置率達(dá)到80%時，風(fēng)險降低效果明顯。d）。具體結(jié)果見表220。d）；103——成人每日青霉素暴露參數(shù)（d1）；103——兒童每日青霉素暴露參數(shù)（d1）；X——菌渣中青霉素殘留量（mg/kg）；Y——菌渣在飼料中的添加比例；Z——菌渣的處置率；——蛋、奶、水產(chǎn)品中的青霉素成人人體暴露量（mg/kg本文將文獻(xiàn)中有關(guān)青霉素口服過敏的相關(guān)信息總結(jié)如表218所示。因為沒有足夠的實驗數(shù)據(jù)可以用來說明青霉素過敏作用的最低無效應(yīng)濃度，因此常用人體臨床數(shù)據(jù)估計青霉素降解產(chǎn)物的安全水平[69]。通過表212和213中不同添加比例時成人和兒童的暴露量，可計算出成人和兒童的人體健康風(fēng)險值，見表216。由此可計算出青霉素菌渣飼料化過程中人體的暴露量在總暴露量中的貢獻(xiàn)值，具體見表214和215，圖22~25。表210 地表水中青霉素殘留量（mg/kg）菌渣添加比例地表水中青霉素殘留量（未處置）地表水中青霉素殘留量（處置80%）1%2%3%4%5%6%