【正文】 在國內(nèi)沒有原發(fā)廠家生產(chǎn)的制劑上市的情況下，可考慮選擇在上市前已作過系統(tǒng)的藥學(xué)研究、藥理毒理研究和臨床試驗(yàn)的品種作為參比制劑。這種證明一般可以采用“對比研究”的方法，也是仿制藥在研究方法上不同于新藥之處。隨著我國藥品研發(fā)水平的提高，本指導(dǎo)原則也將不斷修訂和完善。一些藥品注冊申請人在仿制藥的研發(fā)中不顧自身產(chǎn)品的特點(diǎn)，不進(jìn)行系統(tǒng)、完整的質(zhì)量控制研究包括一些驗(yàn)證性工作，不愿根據(jù)自身產(chǎn)品特點(diǎn)制訂切實(shí)可行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，盲目照搬國家標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致不能很好控制產(chǎn)品質(zhì)量。已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品一般有同品種正在或曾經(jīng)在我國上市。 72:22937六、 已有國家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則起草說明（一）背景資料“仿制藥”這一概念是我國曾經(jīng)使用的“仿制藥”概念的延伸和擴(kuò)展?？赏ㄟ^測定血、血漿和/或尿中藥物濃度等方法來考察該制劑全身吸收帶來的安全性問題。（三）局部給藥制劑有效性研究局部給藥制劑通常需要經(jīng)過藥物從制劑中釋放，隨后通過皮膚/粘膜屏障滲透吸收，最后到達(dá)靶器官產(chǎn)生預(yù)期的藥理作用過程，因此應(yīng)通過考察其活性成分的釋放吸收行為驗(yàn)證產(chǎn)品的一致性。輔料用量應(yīng)在常規(guī)用量范圍，超過常規(guī)用量使用的輔料，應(yīng)有相關(guān)安全性文獻(xiàn)資料或試驗(yàn)資料以支持其用量。對其中每個(gè)活性成分生物等效性試驗(yàn)的要求應(yīng)同單方制劑。對于在水中易溶的藥物加上水溶性輔料制成的可溶顆粒、泡騰顆粒等，如溶化性檢查符合《中國藥典》附錄規(guī)定，且制劑中不含有影響胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)、吸收和活性成分體內(nèi)穩(wěn)定性的輔料，如山梨醇、甘露醇等，一般可以不進(jìn)行人體生物等效性試驗(yàn)。如活性成分的溶解性和滲透性、制劑的溶出度或釋放度等。 第二，在研發(fā)過程中，應(yīng)通過系統(tǒng)、全面的質(zhì)量對比研究分析仿制藥和被仿制藥質(zhì)量之間存在的差異，并分析這些差異對藥品安全有效性的影響以及影響程度。仿制藥有效期的確定原則與新藥相同，即有效期應(yīng)綜合加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)的結(jié)果，必要時(shí)進(jìn)行適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)分析確定，最終有效期一般根據(jù)長期試驗(yàn)的結(jié)果確定。因此，對于仿制藥，應(yīng)進(jìn)行影響因素試驗(yàn)，以全面考察產(chǎn)品對光、濕、熱等的穩(wěn)定性，為包裝材料、貯存條件的選擇提供依據(jù)，同時(shí)為加速試驗(yàn)、長期試驗(yàn)條件選擇提供依據(jù)，也為制劑處方工藝的確定提供依據(jù)。仿制藥的穩(wěn)定性研究還具有如下特點(diǎn)：用于穩(wěn)定性研究的樣品應(yīng)達(dá)到中試以上規(guī)模。（3）限度：檢測方法不改變，而僅改變限度時(shí)，限度的改變應(yīng)有利于控制產(chǎn)品質(zhì)量。由于一些國家藥品標(biāo)準(zhǔn)無法獲得，通過對仿制藥和被仿制藥進(jìn)行全面的質(zhì)量對比研究，可以為仿制藥注冊標(biāo)準(zhǔn)的建立提供檢測方法、項(xiàng)目設(shè)置和限度方面的依據(jù)。否則需要分析雜質(zhì)的安全性并提供有關(guān)數(shù)據(jù)，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的安全性試驗(yàn)。若需要建立新的檢測方法，則應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的方法學(xué)驗(yàn)證，并證明新方法較原方法更適用。應(yīng)結(jié)合品種的具體特點(diǎn)，同時(shí)參考國家標(biāo)準(zhǔn)中收載的檢驗(yàn)項(xiàng)目確定研究內(nèi)容，注意分析國家標(biāo)準(zhǔn)中收載項(xiàng)目的全面性，必要時(shí)根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)增加標(biāo)準(zhǔn)中未予收載的項(xiàng)目或調(diào)整標(biāo)準(zhǔn)中研究項(xiàng)目。制劑處方和工藝研究應(yīng)達(dá)到工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模。例如眼用制劑，由于用藥部位的特殊性，有關(guān)物質(zhì)、pH值、粘度檢查等均是重要的篩選指標(biāo)。在輔料的選用方面，除非有證據(jù)顯示被仿制藥處方中使用了某些特殊輔料，否則通常優(yōu)先選取安全性有保障的常用輔料，輔料的級(jí)別應(yīng)符合給藥途徑的要求。對于無法得到對照品的化合物，可以參照《化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》中的有關(guān)要求進(jìn)行研究。結(jié)構(gòu)確證主要研究內(nèi)容包括對骨架結(jié)構(gòu)、構(gòu)型、結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑、晶型的確證。仿制的原料藥一般可直接申請生產(chǎn)，在生產(chǎn)工藝研究中還應(yīng)注意以下方面：工藝路線及工藝條件選擇工藝路線及工藝條件不同可能導(dǎo)致原料藥中的有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑的種類和含量不同，因此對于仿制的原料藥，選擇工藝路線除從收率、成本、“三廢”處理、起始原料是否易得、是否適合大生產(chǎn)等方面進(jìn)行分析外，還需要結(jié)合雜質(zhì)的分析等綜合考慮。（一）原料藥生產(chǎn)工藝研究《化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》所論述的原料藥制備工藝研究的一般規(guī)律適用于研制仿制的原料藥。需要注意“仿品種而不是仿標(biāo)準(zhǔn)”原則中對于國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的修訂完善僅指改變質(zhì)量控制方法，不能因此而根本改變產(chǎn)品質(zhì)量，也不能引起藥品有效性的改變或者導(dǎo)致新的安全性問題。但是研究時(shí)應(yīng)注意如下諸方面的問題，以根據(jù)仿制藥自身特點(diǎn)有針對性地進(jìn)行質(zhì)量控制研究，必要時(shí)在現(xiàn)有的國家藥品標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上自行擬定注冊標(biāo)準(zhǔn)。不僅在生物等效性試驗(yàn)中需要采用被仿制藥作為參比制劑，安全性研究中有時(shí)也需要和被仿制藥進(jìn)行對比。如果仿制藥在原料藥生產(chǎn)工藝、制劑的處方工藝等方面均與被仿制藥一致、各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)特別是有關(guān)產(chǎn)品安全性和有效性的質(zhì)量指標(biāo)均達(dá)到被仿制藥的質(zhì)量要求，可以認(rèn)為仿制藥與被仿制藥“質(zhì)量一致”。二、仿制藥研究的基本原則（一）安全、有效和質(zhì)量可控原則無論新藥還是仿制藥，對其安全性、有效性和質(zhì)量可控性的要求是一致的，研發(fā)的根本原則都應(yīng)圍繞安全、有效和質(zhì)量可控進(jìn)行充分的研究。本指導(dǎo)原則在此基礎(chǔ)上，結(jié)合我國仿制藥品研制的現(xiàn)狀，針對其不同于新藥的特點(diǎn)，較為系統(tǒng)地提出了仿制藥研究過程中有關(guān)安全性、有效性和質(zhì)量控制研究的一般性原則，并重點(diǎn)闡述了在仿制藥研制中相關(guān)技術(shù)要求之間的內(nèi)在聯(lián)系及其科學(xué)內(nèi)涵，旨在指導(dǎo)注冊申請人在研制仿制藥時(shí)能夠科學(xué)、合理地運(yùn)用已有的化學(xué)藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則。（二）等同性原則被仿制藥的安全性、有效性已經(jīng)得到驗(yàn)證，其安全性、有效性與質(zhì)量控制指標(biāo)之間的聯(lián)系也較為明晰。對比研究是證明仿制藥和被仿制藥質(zhì)量“一致性”或“等同性”的重要研究方法。不同生產(chǎn)單位實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的藥學(xué)基礎(chǔ)可能不同，即可能會(huì)采用不同的原料藥生產(chǎn)工藝、制劑的處方工藝，這可能導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量控制方法的不同。對于所仿制藥中與安全性、有效性密切相關(guān)的個(gè)性化質(zhì)量控制項(xiàng)目在國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中可能未做規(guī)定。如果仿制原料藥的生產(chǎn)工藝、制劑處方工藝等與已上市藥品不一致，可能導(dǎo)致影響產(chǎn)品安全性、有效性的物質(zhì)基礎(chǔ)不一致，包括原料藥的有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑的種類和含量不同，晶型、結(jié)晶水/結(jié)晶溶劑不同，輔料的種類和用量不同等。需要注意仿制藥與已上市藥品的生產(chǎn)規(guī)模、過程控制方法、起始原料和試劑、溶劑的來源及質(zhì)量等是否一致。仿制的原料藥在申報(bào)生產(chǎn)時(shí)，除提供確定后的生產(chǎn)工藝外，還應(yīng)提供相關(guān)的工藝優(yōu)化和放大研究資料，以反映工藝優(yōu)化研究和放大試驗(yàn)的基本情況。結(jié)晶水/結(jié)晶溶劑：可以通過元素分析、干燥失重和水分檢查、紅外光譜、熱分析等對比測試進(jìn)行確證。也可對被仿制藥進(jìn)行處方分析研究，通過對被仿制藥處方中使用的輔料種類和用量的初步分析，為仿制藥的處方設(shè)計(jì)提供依據(jù)。建議采用3種以上常用溶出介質(zhì)（例如水、）按藥典常規(guī)方法進(jìn)行溶出/釋放曲線的對比，其中應(yīng)包括國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載的溶出度/釋放度檢查方法。應(yīng)參考《藥物制劑研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》，結(jié)合劑型、原料藥和輔料特點(diǎn)確定仿制藥生產(chǎn)工藝，通過詳細(xì)的制劑工藝研究以及驗(yàn)證，確定工藝的可行性。在研究方法上，如能獲得被仿制藥作為參比制劑，通常可采用對比研究的方法。方法學(xué)研究側(cè)重于驗(yàn)證國家標(biāo)準(zhǔn)中的檢測方法和條件是否適用，對具體的檢測條件（如色譜柱/薄層板的種類、型號(hào)、流動(dòng)相/展開劑組成、流速、檢測方法、檢測器種類、檢測波長等）必要時(shí)仍需做進(jìn)一步篩選研究。質(zhì)量對比研究在仿制藥研發(fā)中具有多方面的作用：（1）通過質(zhì)量對比研究可以分析仿制藥與被仿制藥在有關(guān)安全性、有效性的重要指標(biāo)上的一致性，為預(yù)測二者安全性和有效性的一致提供依據(jù)。（３）為制訂注冊標(biāo)準(zhǔn)提供依據(jù)：某些國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中檢測項(xiàng)目不夠全面或者根據(jù)仿制產(chǎn)品的自身特點(diǎn)需要增加某些檢測項(xiàng)目時(shí)，通過建立方法并和被仿制藥進(jìn)行質(zhì)量對比，有助于對仿制產(chǎn)品質(zhì)量的了解。如，原料藥的有機(jī)溶劑殘留量、有關(guān)物質(zhì)檢查；靜脈注射制劑的細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原檢查；難溶性藥物制成的口服固體制劑的溶出度或釋放度檢查等。在進(jìn)行穩(wěn)定性研究時(shí)，可參考這些信息進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)。試驗(yàn)內(nèi)容與新藥基本相同，包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)、長期試驗(yàn)。結(jié)合穩(wěn)定性研究結(jié)果最終確定包裝材料。第一，早期已上市藥品可能缺乏充分的研究，說明書不完善，臨床使用信息欠缺，缺少系統(tǒng)的再評價(jià)，本身存在安全性、有效性方面的問題。由于不同制劑本身的特性，不同因素的變更對產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度不同，因此安全有效性研究考慮的側(cè)重點(diǎn)不同，對于仿制藥，在進(jìn)行安全性、有效性研究和評價(jià)中應(yīng)結(jié)合不同給藥途徑和劑型考慮。 口服固體制劑主要包括片劑、膠囊劑、顆粒劑等?？诜鞈乙?活性成分是以不溶性顆粒懸浮于液體中,需經(jīng)體內(nèi)的釋放、溶出過程,因此應(yīng)進(jìn)行人體生物等效性試驗(yàn)。應(yīng)保證研制產(chǎn)品所用原料藥質(zhì)量和已上市產(chǎn)品所用原料藥質(zhì)量一致，必須符合注射用要求。對于活性成份不清楚，且需要用工藝和標(biāo)準(zhǔn)控制藥品質(zhì)量的注射劑，應(yīng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。當(dāng)已經(jīng)進(jìn)行的安全性試驗(yàn)研究結(jié)果提示藥物具有一定毒性時(shí)，應(yīng)與已上市藥品進(jìn)行安全性對比研究。 產(chǎn)生局部療效制劑一般應(yīng)進(jìn)行動(dòng)物局部刺激性和/或過敏性試