【正文】 不可分割的部分。地區(qū)分局可以選擇抽取樣品實(shí)物，但不對(duì)其進(jìn)行分析，或者抽取留樣記錄以證明存在的GMP缺陷。. 檢查組組成如果能提供所需的專門技術(shù)和經(jīng)驗(yàn)的話，鼓勵(lì)由來(lái)自地區(qū)分局，其他地區(qū)分局或總部的專家組成一個(gè)檢查組。. 報(bào)告在報(bào)告檢查發(fā)現(xiàn)方面，檢查員應(yīng)把IOM的590節(jié)作為這方面的指南。如需要應(yīng)增加額外的信息，如上次檢查以來(lái)所發(fā)生的所有重大變更。其他微生物測(cè)試應(yīng)基于USP適宜的章節(jié)和微生物分析手冊(cè)（BAM）第五部分－法律性/行政性策略如檢查發(fā)現(xiàn)一個(gè)企業(yè)運(yùn)行處于非受控狀態(tài)，則可以此作為依據(jù)采取適宜的告誡，行政和/或法律行動(dòng)。對(duì)檢查報(bào)告的簽注，應(yīng)指出已采取了什么行動(dòng)或?qū)⒁扇∈裁葱袆?dòng)和何時(shí)采取。根據(jù)要求CDER/DMPQ/CMGB/HFD325都可以為地區(qū)分局提供幫助。而且，檢查發(fā)現(xiàn)應(yīng)作為更新FACTS內(nèi)容的基礎(chǔ)。另外，樣品實(shí)物符合標(biāo)準(zhǔn)也并不構(gòu)成根據(jù)CGMP方面的指控繼續(xù)采取行動(dòng)的障礙。1)受到污物，包括致病菌，毒性化合物或其它藥用化合物污染；或有明顯的污染可能，有明顯的污染途徑，諸如空氣傳播或通過(guò)不清潔的設(shè)備。4) 沒(méi)有建立和遵守設(shè)備變更控制系統(tǒng)5) 沒(méi)有對(duì)設(shè)備，包括計(jì)算機(jī)，進(jìn)行確認(rèn)1) 銷售或放行使用了不符合既定標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品或物料2) 沒(méi)有對(duì)原料進(jìn)行至少一種專屬性的鑒別測(cè)試3) 沒(méi)有對(duì)偏差進(jìn)行調(diào)查的文件記錄。3) 沒(méi)有對(duì)計(jì)算機(jī)化流程進(jìn)行驗(yàn)證4) 沒(méi)有對(duì)包裝和貼簽操作進(jìn)行管理這可能導(dǎo)致潛在的貼錯(cuò)標(biāo)簽。4) 取樣方法不正確5) 分析方法未驗(yàn)證6）沒(méi)有遵守已批準(zhǔn)的分析程序7) 沒(méi)有遵守適宜的OOS程序8) 沒(méi)有保持原始數(shù)據(jù)9) 沒(méi)有合適的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)方法10) 沒(méi)有遵守穩(wěn)定性計(jì)劃FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè) CP ：無(wú)菌藥品工藝檢查目 錄第一部分背景 ……………………………………………………………………4第二部分實(shí)施 ……………………………………………………………………4目的 ……………………………………………………………………4程序?qū)嵤┲改? …………………………………………………………4第三部分檢查 ……………………………………………………………………5.審核和評(píng)估 ……………………………………………………………5.簡(jiǎn)略性檢查 ……………………………………………………………5.全面性檢查 ……………………………………………………………6.附錄A …………………………………………………………………7樣品采集 ………………………………………………………………7樣本大小 ………………………………………………………………8報(bào)告 ……………………………………………………………………8第四部分分析 ……………………………………………………………………8分析內(nèi)容 ………………………………………………………………8分析 ……………………………………………………………………8第五部分法律/行政策略 …………………………………………………………9第六部分中心的職責(zé) ……………………………………………………………10無(wú)菌工藝檢查的評(píng)估指南 ……………………………………………10A.組分的儲(chǔ)存和準(zhǔn)備 ……………………………………………………10B.評(píng)估系統(tǒng) ………………………………………………………………11C.主要系統(tǒng)和工藝 ………………………………………………………12a.環(huán)境監(jiān)測(cè) ………………………………………………………………12b.設(shè)備清潔/消毒 …………………………………………………………13D.生產(chǎn)設(shè)施 ………………………………………………………………13a.更衣 ……………………………………………………………………13b.凍干 ……………………………………………………………………13c.凍干驗(yàn)證 ………………………………………………………………14E.輔助系統(tǒng) ………………………………………………………………15F.除熱原 …………………………………………………………………15G.容器和封口材料的完整性 ……………………………………………16H.滅菌系統(tǒng) ………………………………………………………………17a.總則 ……………………………………………………………………17b.蒸氣滅菌 ………………………………………………………………17c.蒸汽滅菌驗(yàn)證 …………………………………………………………18d.干熱滅菌（不包括除熱原） ……………………………………………19e.化學(xué)滅菌/消毒/ ………………………………………………………21f.化學(xué)滅菌驗(yàn)證 …………………………………………………………21g.環(huán)氧乙烷氣體滅菌 ……………………………………………………21h.環(huán)氧乙烷驗(yàn)證 …………………………………………………………23i.輻射滅菌 ………………………………………………………………24j.輻射滅菌驗(yàn)證 …………………………………………………………25k.無(wú)菌除菌系統(tǒng) …………………………………………………………26l.無(wú)菌灌裝驗(yàn)證 …………………………………………………………28I.實(shí)驗(yàn)室 …………………………………………………………………29a.穩(wěn)定性和有效期 ………………………………………………………29b.無(wú)菌測(cè)試 ………………………………………………………………29c.熱源檢測(cè) ………………………………………………………………30d.環(huán)境 ……………………………………………………………………30e.校正 ……………………………………………………………………30I.計(jì)算機(jī) …………………………………………………………………30J.生物指示劑的用法 ……………………………………………………30第一部分 背景該程序適用于所有無(wú)菌藥品的生產(chǎn)，包括無(wú)菌原料藥，眼科用藥，小容量注射劑(SVP)，大容量注射劑（LVP）以及其它無(wú)菌制劑。獲得關(guān)鍵行為的資料，識(shí)別出需要采取糾正措施和改進(jìn)的行為，評(píng)估無(wú)菌制藥行業(yè)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的實(shí)施現(xiàn)狀。應(yīng)當(dāng)指出從任何方面來(lái)說(shuō)，這種檢查并不限制檢查員的主動(dòng)性。對(duì)企業(yè)進(jìn)行檢查時(shí)應(yīng)執(zhí)行本程序。第三部分檢查參考CP ，藥品工藝檢查，以尋求cGMP檢查方面的基本資料。初次檢查應(yīng)采用全面檢查法，也可根據(jù)區(qū)域分局的意愿在監(jiān)督的基礎(chǔ)上采取全面檢查。區(qū)域分局應(yīng)當(dāng)利用一切資料，諸如，樣品分析歷史紀(jì)錄，投訴情況，產(chǎn)品召回，等，來(lái)確定對(duì)某一特定的企業(yè)是否適合采用簡(jiǎn)略性檢查。，藥品問(wèn)題報(bào)告程序,年度產(chǎn)品評(píng)審等。，只能將檢查范圍延伸至存在疑問(wèn)的一般產(chǎn)品或工藝。，此類檢查應(yīng)覆蓋全面檢查所列的那些條款。應(yīng)特別注意該企業(yè)的包裝與貼簽管理。－如果沒(méi)有按照現(xiàn)行的規(guī)定盡可能減少使用多聯(lián)印刷裁切式標(biāo)簽。關(guān)于CGMP在原料藥生產(chǎn)中的應(yīng)用方面的指導(dǎo)，參考“化學(xué)原料藥生產(chǎn)檢查指南”。不要期望采取此類檢查會(huì)必然導(dǎo)致采取管制行動(dòng)。當(dāng)選擇一種藥品檢查時(shí)，應(yīng)考慮藥品問(wèn)題報(bào)告程序所報(bào)告的或列在該企業(yè)顧客投訴文檔內(nèi)的產(chǎn)品。 樣品采集既可采集文件樣本也可采集實(shí)物樣本，在可能時(shí)包括過(guò)程樣品，以為檢查中遇到的可疑的劣藥和假藥問(wèn)題提供文件證明。當(dāng)檢查發(fā)現(xiàn)表明不正確的生產(chǎn)方式已經(jīng)可能在產(chǎn)品中引入微?；?qū)ψ罱K產(chǎn)品的控制不足以保證拒收該部分產(chǎn)品時(shí)，應(yīng)抽取樣本進(jìn)行微粒污染檢查。對(duì)根據(jù)HFD33G所特別指派的任何檢查，應(yīng)對(duì)所有適宜的范圍進(jìn)行全面檢查并應(yīng)報(bào)告對(duì)所有企業(yè)的檢查結(jié)果，不論是何種類型的檢查。，應(yīng)采用另一種方法予以確認(rèn)。其余微生物檢查方法應(yīng)基于USP的適宜章節(jié)和生物分析手冊(cè)（BAM），6th版，VII章，沙門氏菌和現(xiàn)行的增補(bǔ)版。區(qū)域分局應(yīng)要求以書面的形式呈報(bào)有關(guān)該企業(yè)管理層自覺(jué)采取糾正措施以符合相應(yīng)要求的信息并應(yīng)附有完成計(jì)劃時(shí)間表。應(yīng)同時(shí)遵循執(zhí)法手冊(cè)中的專門指導(dǎo)部分。，致病菌，毒性化學(xué)物質(zhì)或其它化學(xué)藥品污染；或有明顯的污染可能，有明顯的污染途徑，諸如空氣傳播或通過(guò)不清潔的的設(shè)備。、微生物或其它有毒的污染的目的而故意混合，或?qū)⒉环蠘?biāo)準(zhǔn)的批與一個(gè)符合標(biāo)準(zhǔn)的批混合以得到一個(gè)符合最低指標(biāo)的批。9. 沒(méi)有按批號(hào)記錄銷售情況以便可以及時(shí)召回。無(wú)菌工藝檢查的評(píng)估指南為評(píng)估特殊的藥品，生產(chǎn)系統(tǒng)，和質(zhì)量控制方法提供了下列參考。？6. 對(duì)不同品種或含量的產(chǎn)品是否使用顏色。？？？。42. 測(cè)定沉降菌嗎？描述暴露時(shí)間長(zhǎng)度；取樣頻率；位置（包括接近關(guān)鍵操作部位）；微生物限定值。如果凍干是在企業(yè)內(nèi)完成的，報(bào)告下列內(nèi)容：。？（包括所使用的滅菌劑/清潔劑和暴露周期）。周期參數(shù)和所觀測(cè)的結(jié)果在驗(yàn)證范圍內(nèi)嗎？，包括性狀，濕度，等項(xiàng)目嗎？？。？有無(wú)對(duì)這些變化進(jìn)行評(píng)估以確定是否需要重新驗(yàn)證？？如果采用的是干熱法，報(bào)告一個(gè)周期的時(shí)間/溫度。？，主要是那種類型的微粒？109. R報(bào)告對(duì)微粒來(lái)源/類型的調(diào)查結(jié)果（非目測(cè)檢查），要目檢已通過(guò)該企業(yè)檢查的有代表性數(shù)量的樣品（至少100個(gè)）。（如，儀器方面）？這些改變有無(wú)經(jīng)過(guò)評(píng)估以確定再驗(yàn)證的需求？？a. 溶液劑；；c. 凍干劑；d. 粉末分裝。注：如果在生產(chǎn)和/或驗(yàn)證階段使用了生物指示劑，列出所使用的各種指示劑資料。？（如，蒸汽，過(guò)壓空氣，過(guò)熱水）？，相對(duì)腔室而言?shī)A層保持多少壓力/溫度？？？為防止產(chǎn)生冷凝水對(duì)過(guò)濾器殼體加熱嗎？130. 滅菌周期控制是手動(dòng)的還是程控的？（如，玻璃水銀溫度計(jì)，熱電偶，RTD，壓力表）？？基準(zhǔn)可追溯至NIST嗎？，對(duì)其進(jìn)行描述（此種情況應(yīng)有不止一個(gè)蒸汽進(jìn)管），蒸汽生產(chǎn)系統(tǒng)的能力是多少？？（將主工藝記錄/SOP中的參數(shù)與所抽取產(chǎn)品的生產(chǎn)記錄進(jìn)行比較）。，如發(fā)現(xiàn)了熱分布或熱穿透研究不一致，該企業(yè)是如何糾正的或就這樣接受了嗎？，產(chǎn)品粘性等確定了延滯時(shí)間了嗎，是否分別調(diào)整了滅菌周期？（不包括除熱原），報(bào)告其名稱和地址。：(1)空載熱分布研究；(a) 運(yùn)轉(zhuǎn)次數(shù)；(b) 測(cè)定冷點(diǎn)了嗎；(c) 報(bào)告期允許的偏差和實(shí)際發(fā)現(xiàn)的偏差；(2)進(jìn)行了下列熱穿透研究：；(a)對(duì)每種裝載方式/所用的不同大小容器；(b)每種裝載方式的運(yùn)轉(zhuǎn)次數(shù)；(c)每種裝載方式均測(cè)了冷點(diǎn)了嗎？(3) 使用的是什么類型的溫度測(cè)試系統(tǒng)？(4)每次使用前后均對(duì)熱電偶校正了嗎？(5)校正時(shí)用了冰點(diǎn)參照標(biāo)準(zhǔn)了嗎？(6) 高溫參照標(biāo)準(zhǔn)是否均有NBS可追溯性？(7)如果在驗(yàn)證時(shí)使用了生物指示劑：(a)指示劑類型；(b)指示劑來(lái)源；(c)微生物的類型；(1)濃度；(2) D值；(d)生物指示劑是以“終點(diǎn)”還是“數(shù)量下降”方式使用的？如果發(fā)現(xiàn)了生物指示劑陽(yáng)性（這是不希望出現(xiàn)的），該企業(yè)做出了什么反應(yīng)？ ，如發(fā)現(xiàn)了熱分布或熱穿透研究不一致，該企業(yè)是如何糾正的或就這樣接受了嗎？，產(chǎn)品粘性，等確定了延滯時(shí)間了嗎，是否分別調(diào)整了滅菌周期？（容器/封口材料；生產(chǎn)設(shè)備）用此方法滅菌？163. 滅菌劑是什么，滅菌劑濃度和暴露時(shí)間是多少？，被滅菌物經(jīng)過(guò)最終清洗和/或經(jīng)空氣風(fēng)干嗎？。，報(bào)告滅菌器的制造商名稱。，或者在一個(gè)環(huán)氧乙烷滅菌系統(tǒng)內(nèi)有多個(gè)環(huán)氧乙烷滅菌點(diǎn)，當(dāng)所有的滅菌室/滅菌點(diǎn)均同時(shí)運(yùn)行時(shí)，該系統(tǒng)維持既定的環(huán)氧乙烷濃度水平的能力是多少？，內(nèi)徑，該供應(yīng)線所服務(wù)的設(shè)備數(shù)量。，如果存在的話。（如，β，γ）c. 輻射源(如., 鈷 60)e. 裝載物內(nèi)放射量計(jì)的擺放方式，報(bào)告其名稱和地址。？如果有，這些變更是否經(jīng)過(guò)評(píng)估以確定是否需要再驗(yàn)證？：對(duì)每種 物料均制定了最低滅菌劑量了嗎？采用什么方法制定該滅菌劑量的？（如，AAMI Bl, 82,等。測(cè)出最低和最高劑量區(qū)域了嗎（對(duì)每種輸送路徑）？：對(duì)每一種物料均單獨(dú)設(shè)定周期計(jì)時(shí)器以確保能獲得最低需要?jiǎng)┝繂幔?12. 如果在驗(yàn)證時(shí)使用了生物指示劑：(1)濃度(2) D值？粉針?lè)盅b（即，無(wú)菌過(guò)濾，結(jié)晶，噴霧干燥，環(huán)氧乙烷氣體處理，等）。（或最少3次的運(yùn)行結(jié)果，以數(shù)量大的為準(zhǔn)）。概述試驗(yàn)結(jié)果或附上文件。結(jié)果合格嗎？如不合格，該企業(yè)作出了什么反應(yīng)？？？（描述）249. 如果采用了培養(yǎng)基灌裝，報(bào)告所采用的方法和結(jié)果，包括：進(jìn)行的次數(shù)；每次灌裝了多少瓶；瓶的大小和灌裝量；所使用的培養(yǎng)基，培養(yǎng)周期，溫度和結(jié)果；允許的污染比例..,對(duì)不符合給定標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果該企業(yè)有什么反應(yīng)。？268. 對(duì)陽(yáng)性瓶?jī)?nèi)的微生物鑒別出了其種了嗎？？270. 所檢查產(chǎn)品的有效期是多少？？？，報(bào)告其名稱和地址。，對(duì)該方法進(jìn)行驗(yàn)證了嗎？？？有層流罩嗎？（如，監(jiān)測(cè)類型與取樣位置，取樣設(shè)備，頻次）？287. 將該企業(yè)對(duì)實(shí)驗(yàn)室規(guī)定的環(huán)境指標(biāo)與前三個(gè)月的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)相比較。）（說(shuō)明種，屬）？？？？？？？（即，USP, NASA,等）。，描述：（包括接收批的有效期，被取