【正文】 的必要性 /相關(guān)知識 工 藝 質(zhì) 量 研 究臨 床 前 研 究臨 床 研 究上 市 批 準生 產(chǎn) 、 儲 存 、 運 輸臨 床 使 用撤 市質(zhì) 量 可 控 安 全 有 效 安 全 有 效 質(zhì) 量 管 理 處 方 管 理風 險 / 效 益 風 險 / 效 益藥品安全背景知識 （ 3） ? 藥品風險管理的主要階段： ? 上市前研究 ? 依照藥品質(zhì)量 、 風險 /效益評價標準進行相關(guān)數(shù)據(jù)的研究 、 收集和管理 ? 依據(jù)：參考 FDA《 上市前風險評估指南 》 、 我國藥品注冊法規(guī)及研究技術(shù)指導原則 ? 上市后生產(chǎn) ? 藥品質(zhì)量管理 ? 依據(jù)： GMP、 參考 ICHQ9等 ? 上市后銷售 ? 藥物警戒管理 ? 依據(jù)：采用藥物流行病學原理作為藥品不良反應監(jiān)測的工具 、參考 FDA《 風險最小化執(zhí)行方案的制定與應用指南 》 、 《 藥物警戒規(guī)范與藥物流行病學評估指南 》 13 第一章：構(gòu)建安全體系的必要性 /相關(guān)知識 藥品安全背景知識 （ 4） ? 藥品的檢驗不同于一般商品 ? 一般電器 、 汽車和其他類別的商品可以進行逐件產(chǎn)品檢驗 ， 每個合格產(chǎn)品都是檢驗出來的 。 但是 ， 我國目前由 GMP認證合格的企業(yè)所生產(chǎn)的藥品質(zhì)量差異達到了不容忽視的地步 ? 藥品質(zhì)量的差異很大程度是因為藥品質(zhì)量體系的差異所造成的 ? 那些通過我國監(jiān)管機構(gòu) GMP認證合格的企業(yè)是否存在管理力度和管理投入的差異呢 ？ 答案是肯定的 16 第一章：構(gòu)建安全體系的必要性 /相關(guān)知識 摘自 RDPAC的報告觀點 典型案例 1 — 欣弗事件 ? 歷史回放 （ 1） ? 2022年 7月 27日 ， SFDA接到青海省局報告 ， 西寧市部分患者在使用安徽華源生物藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的 “ 欣弗 ” 后 ，出現(xiàn)胸悶 、 腹瀉 、 過敏性休克等各種嚴重不良癥狀 。 質(zhì)量部們對培訓計劃沒有批準權(quán) ， 培訓實施過程也沒有進行監(jiān)控 ? 部分企業(yè)產(chǎn)品放行責任人級別較低 （ 如 QA經(jīng)理 ） ， 缺少書面授權(quán) ， 放行容易受到上級干擾 ? 質(zhì)量部門的人員數(shù)量不足 ， 難以開展偏差調(diào)查 、 糾正和預防措施 （ CAPA） 跟蹤 、 產(chǎn)品質(zhì)量回顧等動態(tài)的質(zhì)量監(jiān)控 40 第二章：常見問題與相關(guān)隱患 /生產(chǎn)問題 2. 缺少產(chǎn)品質(zhì)量風險管理 ? 未針對產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量特性建立質(zhì)量風險管理 ? QA監(jiān)控體系未按照產(chǎn)品的質(zhì)量風險管理構(gòu)建 ? 日常監(jiān)控 、 偏差調(diào)查 、 自檢等監(jiān)控活動中未進行動態(tài)的質(zhì)量管理 3. 產(chǎn)品工藝合理不合法現(xiàn)象 ? 部分產(chǎn)品存在與注冊批準不符的問題 ， 存在違規(guī)生產(chǎn)風險 ? 如某中藥固體制劑工藝因主要生產(chǎn)設備的更新?lián)Q代 ， 使得生產(chǎn)工藝發(fā)生了變更 ， 與注冊批準的工藝不一致 ? 如某固體制劑配方中 ， 批準的成分是明礬 （ 以硫酸鋁計 ） ，但實際投料是化學試劑硫酸鋁鉀 ， 與注冊批準不一致 ? 注冊批準的標準限制了產(chǎn)品質(zhì)量改進 ? 上市后產(chǎn)品的研發(fā)投入不足 ? 企業(yè)普遍存在對在生產(chǎn)的產(chǎn)品工藝和質(zhì)量標準提高的研發(fā)工作投入不足 ， 主要原因表現(xiàn)在資金和人力投入不足 41 生產(chǎn)質(zhì)量保證體系中存在的問題 2 第二章：常見問題與相關(guān)隱患 /生產(chǎn)問題 生產(chǎn)質(zhì)量保證體系中存在的問題 3 4. 雜質(zhì)控制不夠 ? 未按照 《 化學藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導原則 》 的要求針對產(chǎn)品進行雜質(zhì)研究 ， 并形成雜質(zhì)檔案 ? 目前企業(yè)普遍未進行雜質(zhì)的研究 ， 尤其對于注射劑和高敏感的高風險產(chǎn)品 ， 雜質(zhì)可能是嚴重不良反應的原因 。 對于這種多次發(fā)生的問題企業(yè)沒有針對這一問題 ， 組織人員進行調(diào)查分析尋找其根本原因 ， 是人的操作問題 ？ 清潔消毒方法問題 ？ 設備本身問題 ？ 46 第二章：常見問題與相關(guān)隱患 /生產(chǎn)問題 藥物警戒體系中存在的問題 1 1. 組織機構(gòu)不健全 ? 大部分企業(yè)有關(guān)藥品警戒的組織機構(gòu)仍屬空白 ? 有些企業(yè)雖設立了藥品質(zhì)量與安全部 ， 但僅限于藥品不良反應收集和報告 ， 停留在被動應對的層面 ? 集團 /下屬企業(yè)均未設立醫(yī)學部 ， 缺少醫(yī)學專業(yè)背景的專職人員 2. 未制訂風險管理計劃 （ RMP） ? 大部分企業(yè)均未建立 RMP ? 產(chǎn)品風險管理計劃是對藥品風險的一種主動管理體系 ， 對于大輸液 、 中藥注射劑 、 高活性的性激素類藥品 （ 包括計劃生育藥品 ） 等易導致嚴重不良反應的高風險藥品 ， 建立RMP尤為重要 47 第二章：常見問題與相關(guān)隱患 /藥物警戒 藥物警戒體系中存在的問題 2 3. 藥品不良反應管理不健全 ? 集團缺少要求下屬企業(yè)上報藥品不良反應信息的報告體系和處理程序 ? 企業(yè)對藥品不良反應信息的收集工作只限于接聽投訴電話等 ， 缺少主動收集 ? 顧客滿意度調(diào)查表中缺少不良反應的調(diào)查內(nèi)容 ? 未把完善產(chǎn)品質(zhì)量和產(chǎn)品說明書作為藥品不良反應調(diào)查和評估的目標 ? 缺少不良反應跟蹤調(diào)查的程序和經(jīng)費保障 ? 藥品不良反應報告沒有單獨歸檔 ， 而歸入投訴檔案 48 第二章：常見問題與相關(guān)隱患 /藥物警戒 藥物警戒體系中存在的問題 3 4. 藥品召回沒保障 ? 產(chǎn)品召回的程序沒有通過模擬召回驗證 ? 部分藥品的銷售渠道很難控制 ， 不能全部召回 ? 分銷商合同中缺少主動提供藥品安全信息的責任 5. 對銷售體系缺少必要的技術(shù)支持 ? 不能對醫(yī)生 、 藥師和患者進行必要的安全用藥教育 ? 不能及時和正確引導醫(yī)生臨床合理用藥 49 第二章：常見問題與相關(guān)隱患 /藥物警戒 50 第二章：常見問題與相關(guān)隱患 /相關(guān)隱患 缺陷導致的相關(guān)隱患 ? 體系 、 組織保障和人員能力的缺陷將引發(fā) ? 難以保證及時發(fā)現(xiàn)問題 ， 必然導致無法有效應對 ? 產(chǎn)品放行責任人級別較低 （ 如 QA經(jīng)理 ） ， 放行容易受到上級干擾 ， 不能獨立行使其質(zhì)量職責 ? 質(zhì)量部人員缺少 ， 不能進行動態(tài)質(zhì)量管理 ， 難以及時發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)過程中的重大隱患 ? 相關(guān)管理軟件的缺陷將引發(fā) ? 缺少系統(tǒng)的文件管理體系 、 不能保證研究資料的真實性 、完整性 ， 對產(chǎn)品研究過程缺少可追溯性 ， 影響產(chǎn)品上市后的工藝和質(zhì)量進一步研究和完善工作 ? 藥品安全難以保障 ? 產(chǎn)品將缺乏持續(xù)的市場競爭力 ? 安全事件的危機處理直接關(guān)系到企業(yè)的生存 三． 建設企業(yè)藥品安全體系的建議 1. 構(gòu)建企業(yè)藥品安全管理組織體系 2. 建議對生產(chǎn)的藥品進行風險分級管理 3. 構(gòu)建藥品研發(fā)安全管理體系 4. 構(gòu)建藥品生產(chǎn)質(zhì)量安全管理體系 5. 構(gòu)建藥物警戒體系 構(gòu)建藥品安全管理組織體系 ? 在最高層面成立質(zhì)量安全委員會 ? 由主要領導擔任質(zhì)量安全委員會正 、 副主任 ? 由全部下屬企業(yè)的質(zhì)量副總 /總監(jiān) /質(zhì)量受權(quán)人作為成員 ? 質(zhì)量安全委員會下設常務辦事機構(gòu) — 質(zhì)量安全部 ? 選派適量素質(zhì)高 、 專業(yè)水平高 、 經(jīng)驗豐富 、 溝通能力強的人員負責日常工作 ? 確保企業(yè)藥品安全監(jiān)管工作處于可控和常態(tài)化 ? 建議立即選擇高危點進行安全事件應急測試 ， 及時發(fā)現(xiàn)問題 ， 及早預警和彌補體系缺陷 52 第三章：體系建設的相關(guān)建議 /構(gòu)建體系 質(zhì)量安全委員會職責 ? 制定集團質(zhì)量安全方針目標 ? 制定集團質(zhì)量安全行動計劃 ? 制定集團風險管理計劃 ? 定期研究集團及所屬企業(yè)質(zhì)量安全狀況 ? 對存在的重大隱患問題及時采取有效預警措施和解決措施 ? 對發(fā)生的重大不良事件采取緊急應對措施 53 第三章：體系建設的相關(guān)建議 /構(gòu)建體系 質(zhì)量安全部職責 ? 在質(zhì)量安全委員會的領導下進行工作 ? 對所屬企業(yè)進行調(diào)研 ， 做到心中有數(shù) ? 對所屬企業(yè)進行分層次 、 針對性培訓 ? 制定年度審計計劃 ， 組織不同的審計組 ， 分別對企業(yè)的研發(fā) 、 生產(chǎn) 、 警戒體系進行審計 ? 指導并協(xié)助企業(yè)妥善處理發(fā)生的不良事件 ? 對重大不良事件進行危機處理 ? 建立企業(yè)質(zhì)量安全報告制度 ， 對報告 /報表進行統(tǒng)計分析 ， 及時發(fā)現(xiàn)潛在問題 ， 及時通報預警 ? 建立質(zhì)量安全信息中心 ， 及時掌握政策動態(tài) ， 為企業(yè)服務 ? 處理領導交辦的日常事務 54 第三章：體系建設的相關(guān)建議 /構(gòu)建體系 對生產(chǎn)的藥品進行風險分級管理 ? 按風險分為高 、 較高 、 低三個風險等級 ? 高風險藥品管理 ? 定義：是指質(zhì)量缺陷或不適當使用有可能導致患者死亡或嚴重不可逆性損傷的藥