基因診斷和基因治療-預(yù)覽頁(yè)
【正文】 變性和復(fù)性的原理，可以用已知堿基序列的單鏈核酸片段作為探針，與待測(cè)樣本中的單鏈核酸互補(bǔ)配對(duì)，以判斷有無(wú)互補(bǔ)的同源核酸序列的存在。 1990年，美國(guó)批準(zhǔn)了第一例臨床基因治療申請(qǐng)。 一． 基因治療的概念和特點(diǎn) ? 拓展了傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的理論體系 ? 從病因上解決部分疾病的治療問(wèn)題 ? 為大量遺傳病提供了治療手段 ? 能帶動(dòng)醫(yī)學(xué)和生命科學(xué)的整體進(jìn)展 二． 基因治療的基本策略 1. 基因置換 2. 基因增補(bǔ) 3. 基因干預(yù) 4. “自殺基因” 5. 免疫基因治療 6. 耐藥基因治療 二． 基因治療的基本策略 1. 基因置換 2. 基因增補(bǔ) 3. 基因干預(yù) 4. “自殺基因” 5. 免疫基因治療 6. 耐藥基因治療 二． 基因治療的基本策略 1. 基因置換 定義：指將特定的目的基因?qū)胩囟?xì)胞，通過(guò)定位重組，以導(dǎo)入的正?；蛑脫Q基因組內(nèi)原有的缺陷基因。 定向?qū)氲陌l(fā)生率約 1/100萬(wàn)，采用胚胎干細(xì)胞培養(yǎng)的方法，這種同源重組的檢出率最高可達(dá) 1/10。（區(qū)別于抗生素的基因水平調(diào)節(jié)） 二． 基因治療的基本策略 4. “自殺基因” 定義：自殺基因又稱前體藥物酶轉(zhuǎn)化基因，這種基因?qū)胧荏w細(xì)胞后可產(chǎn)生一種酶，它可將原來(lái)無(wú)細(xì)胞毒性或低毒藥物前體轉(zhuǎn)化為細(xì)胞毒性物質(zhì)，將細(xì)胞本身殺死，這種基因被稱為“自殺基因”，可以通過(guò)整合位點(diǎn)等選擇目標(biāo)細(xì)胞。 如，對(duì)單基因缺陷遺傳病，可用野生型（非突變）基因即可用于治療； 對(duì)于腫瘤，最好選擇某些與該類腫瘤密切相關(guān)的癌基因或抑癌基因用于基因治療 。 三． 基因治療的基本方法 2. 基因載體的選擇 ? 容易生產(chǎn) ? 持續(xù)表達(dá) ? 弱免疫源 ? 復(fù)制、分裂和整合能力 ? 能感染分裂期細(xì)胞和未分裂期細(xì)胞 逆轉(zhuǎn)錄病毒(RV) 慢病毒 (HIV、 FIV等 ) 腺病毒 (Ad) 腺 相 關(guān) 病 毒(AAV) 單純皰疹病毒(HSV) 基因組大小(kb) 8～ 11 ～ 35 152 核酸類型 RNA RNA DNA DNA DNA 外源基因容量 約 10kb 約 10kb 7～ 8kb 約 4kb 可達(dá) 30kb 重組病毒滴度 較高 較高 非常高 高 相對(duì)低 靶細(xì)胞狀態(tài) 分裂期細(xì)胞 ，表面須有特殊受體 分裂期細(xì)胞及非分裂期細(xì)胞 分裂期細(xì)胞及非分裂期細(xì)胞 分 裂 期 細(xì) 胞及 非 分 裂 期細(xì)胞 分裂期細(xì)胞及非分裂期細(xì)胞 ，嗜神經(jīng)性 基因整合 隨機(jī)整合 隨機(jī)整合 不整合 定點(diǎn)整合 不整合 外源基因表達(dá)情況 瞬時(shí)表達(dá) /穩(wěn)定表達(dá) 瞬時(shí)表達(dá) /穩(wěn)定表達(dá) 瞬時(shí)表達(dá) 穩(wěn)定表達(dá) 瞬時(shí)表達(dá) 主要病毒載體的特點(diǎn)比較 三． 基因治療的基本方法 3. 靶細(xì)胞的選擇 體細(xì)胞 生殖細(xì)胞 ? 只限于某一體細(xì)胞的基因的改變 ? 限于個(gè)體當(dāng)代 ? 對(duì)缺陷的生殖細(xì)胞進(jìn)行矯正 ? 當(dāng)代及子代 對(duì)生殖細(xì)胞進(jìn)行基因治療，可使該生殖細(xì)胞分化發(fā)育成長(zhǎng)的個(gè)體及其后代均具有正?；?，理論上講是根治遺傳病的理想方法。 甲胎蛋白 (AFP)基因在成年肝臟細(xì)胞中表達(dá) ， 可利用該基因啟動(dòng)子驅(qū)動(dòng)治療基因 (如自殺基因 )在癌細(xì)胞中表達(dá) ， 殺死癌細(xì)胞 。 三． 基因治療的基本方法 5. 治療基因的受控表達(dá) 利用病灶微環(huán)境使治療基因特異性表達(dá) 病灶微環(huán)境與正常時(shí)往往不同，因此可利用這些變化控制治療基因的表達(dá) 機(jī)體發(fā)炎可產(chǎn)生許多急性期蛋白 ， 其基因的啟動(dòng)子可以控制發(fā)炎條件下治療基因的表達(dá) ， 炎癥消失治療基因的表達(dá)也終止 。莫爾患有風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎， 2022年 2月 26日第一次接受基因治療， 7月 2日，接受了第二次基因治療，第二天喬妮感覺(jué)周身不適，體溫上升到 ，后上升到 400Ｃ， 7月 24日，喬妮因全身廣泛性出血和肝衰竭而死亡。風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是僅在美國(guó)每年就有 30億美元用于該病的治療。 ? 1968年 Burt等用 DEAE協(xié)同轉(zhuǎn)移的方法將病毒導(dǎo)入培養(yǎng)細(xì)胞。病人是一對(duì)體內(nèi)缺乏一種稀有酶的姐妹研究人員將一種攜帶有可使病人本身的酶分泌恢復(fù)正常的的病毒 肖普化乳頭瘤病毒注入患者體內(nèi)。其結(jié)果對(duì)病人無(wú)害作用。 ? 2022年 9月，一名 18歲的男青年因基因治療而死于美國(guó)費(fèi)
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