【正文】 %及其以上的雜質(zhì)以及表觀含量在 %以下的具強(qiáng)烈生物作用的雜質(zhì)或毒性雜質(zhì)，予以定性或確定其結(jié)構(gòu)。 ? 定量方法：已知雜質(zhì)對(duì)照品法 加校正因子的主成分自身對(duì)照法 不加校正因子的主成分自身對(duì)照法 注意：新藥評(píng)審中確定雜質(zhì)是主流方向 ? 方法學(xué)驗(yàn)證 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究 有關(guān)物質(zhì)研究常見(jiàn)問(wèn)題： ?分離度驗(yàn)證不充分 ：破壞性試驗(yàn)因素不全，常忽略對(duì)光和氧化雜質(zhì)的分離考察 。 ?未結(jié)合穩(wěn)定性試驗(yàn) ：對(duì)放臵后出現(xiàn)的降解產(chǎn)物分析控制不夠。 膠囊劑 ：崩解時(shí)限、溶出度等。 栓劑 ：融變時(shí)限。 ② 溶出介質(zhì)：首選水， 、緩沖液（ pH3~8)， 必要時(shí)可加入適量有機(jī)溶劑（醇）或表面活性劑，應(yīng) 經(jīng)試驗(yàn)篩選并盡量采用較低的濃度。 ② 溶出 /釋放條件的耐受性： 溶出 /釋放條件的微小改變 ③ 測(cè)定方法的方法學(xué)驗(yàn)證：注意還應(yīng)考慮主藥在 溶出 /釋放介質(zhì)中的穩(wěn)定性、最佳取樣量、濾器的性質(zhì)及對(duì)有效成分的吸附。 ① 無(wú)菌檢查：每一供試菌的驗(yàn)證。 目前評(píng)審資料中存在的問(wèn)題 （ 1）檢測(cè)項(xiàng)目不全：熔點(diǎn)、有關(guān)物質(zhì)、沉降體積比等。 正確表述 ： 取本品 8瓶，混勻，全部轉(zhuǎn)移至 400ml的含 6％聚山梨酯 80的 蛋白胨緩沖液中，搖勻，加青霉素酶 800 106單位，充分振搖，在 37℃ 倒臵反應(yīng) 4小時(shí)后，依法檢查（附錄 121頁(yè)，直接接種法），應(yīng)符合規(guī)定。 （ 5） 企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)前后不一致 核對(duì)不仔細(xì)！ 如：有關(guān)物質(zhì)對(duì)照品檢驗(yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)稀釋體積 10→100 。 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的編寫(xiě)和規(guī)范性 正文的構(gòu)成及編排順序 （ 1） 獸藥名稱(chēng) 中文名 四號(hào)黑體 、漢語(yǔ)拼音名 /英 文名 小四 Times New Roman （ 2） 化學(xué)結(jié)構(gòu)式 （ 3） 分子式及分子量 五號(hào) ? 凡組成明確的單一化合物及主成分明確的多組分抗生素，均應(yīng)列出分子式。 ? 藥物是由某種動(dòng)、植物提取得到的某一物質(zhì)，應(yīng)說(shuō)明來(lái)源 。 ? 含量限度列在來(lái)源或化學(xué)命名后面，為了正確反映藥品的含量，一般按干燥品 /無(wú)水物，有時(shí)還按無(wú)殘留溶劑計(jì)算 。 溶劑品種的選擇：應(yīng)盡量選用與該藥品溶解特性密切相關(guān)，配制制劑、制備溶液或精制操作所需用的常用溶劑 。 ? 物理常數(shù)： 相對(duì)密度：本品相對(duì)密度為 ～ （附錄 頁(yè)）。至 315176。 原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂 ：操作繁瑣，盡量少用。 例 ： 取本品 約 ，加硫酸 2ml，即顯朱紅色。l，分別點(diǎn)于同一硅膠 G薄層板上，展開(kāi)后，以甲醇 三氯甲烷 水 吡啶（ 90:80:30:10）為展開(kāi)劑，展開(kāi)后，取出，晾干，臵碘蒸氣中顯色，供試品溶液所顯主斑點(diǎn)的位臵和顏色應(yīng)與對(duì)照品溶液主斑點(diǎn)的位臵和顏色相同。 測(cè)定最大吸收波長(zhǎng)或同時(shí)測(cè)定最小吸收波長(zhǎng)；有肩峰，也可加以描述：取本品，加水制成每 1ml中約含 ，照紫外 可見(jiàn)分光光度法（附錄 頁(yè)）測(cè)定，在 268nm與 275nm的波長(zhǎng)處有最大吸收。 原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂 IR吸收光譜 ：采用與對(duì)照?qǐng)D譜進(jìn)行比較的方法用于鑒別組分單一、結(jié)構(gòu)明確的原料藥。 例 ：本品的水溶液顯氯化物的鑒別反應(yīng)（附錄 頁(yè)）。 酸度、堿度或酸堿度 標(biāo)題名稱(chēng)： pH值 ，用 “ 酸度 ” 表示； pH值 ，用 “ 酸度 ” 表示； ，用酸堿度表示。 溶液的澄清度與顏色 溶液的澄清度是指以水為溶劑，制成一定濃度的溶液后，與濁度標(biāo)準(zhǔn)液比較 。 例： 溶液的澄清度與顏色 取本品 ，加水 20ml與氫氧化鈉試液3ml溶解，溶液應(yīng)澄清無(wú)色；如顯渾濁，與 1號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液（附錄 頁(yè)）比較，不得更濃；如顯色，與黃色 3號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液（附錄 頁(yè)）比較，不得更深。 原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂 有機(jī)雜質(zhì) 命名： 檢查對(duì)象為明確的某一物質(zhì)時(shí)，即以該雜質(zhì)的名稱(chēng)為標(biāo)題。照高效液相色譜法（附錄 頁(yè)）試驗(yàn)，用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以水 磷酸二丁胺緩沖液 ② （ 975:25）為流動(dòng)相 A，以乙腈為流動(dòng)相 B；按下表進(jìn)行梯度洗脫；檢測(cè)波長(zhǎng)為 280nm。精密量取供試品溶液溶液與對(duì)照品溶液各 10181。 原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂 干燥失重與水分 兩者不同 “ 干燥失重 ” 指按照附錄方法，在規(guī)定的條件下，測(cè)定藥品中所能被驅(qū)出的揮發(fā)性物質(zhì)、既包括水，也包括其他揮發(fā)性物質(zhì) 。 方法選擇， 根據(jù)藥品的熱穩(wěn)定性及其物理性質(zhì)而定。 原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂 熾灼殘?jiān)?、重金屬、砷鹽 一般采用附錄中規(guī)定的方法。 例： 熾灼殘?jiān)? 取本品 1g，依法檢查（附錄 頁(yè)），遺留殘?jiān)?不得過(guò) %。 原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂 （ 8） 含量測(cè)定 方法選擇 ： HPLC法是主導(dǎo)測(cè)定方法 ,多組分抗生素和激素等采用效價(jià)法 , 容量分析法、重量分析法、紫外 可見(jiàn)分光光度法、氣相色譜法 等。 測(cè)定法 取本品適量，精密稱(chēng)定，加流動(dòng)相溶解并稀釋至每 1ml中約含頭孢噻呋 ，立即精密量取 20181。 ? 命名 ： 單方制劑 原料名 +劑型名 長(zhǎng)效頭孢噻呋注射液 復(fù)方制劑 藥名全稱(chēng) +劑型名（中間不加 、） 復(fù)方 +主藥名 +劑型名 或幾個(gè)藥名減縮 +劑型名（安鈉咖注射液 ） 制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂 ? 來(lái)源 /含量限度 注射劑、預(yù)混劑、粉劑等主要寫(xiě)明來(lái)源，說(shuō)明所用輔料。 制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂 制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂 ? 規(guī)格 每一制劑單位中含有主藥的量 （ 1） 按有效成分計(jì)算時(shí)，以分子式表示，應(yīng)與其含量限度項(xiàng)相呼應(yīng) 抗生素若按效價(jià)計(jì)，以效價(jià)重量表示，并在括號(hào)內(nèi)注明單位。 密封：防止風(fēng)化、吸潮、揮發(fā)或異物進(jìn)入。 應(yīng)根據(jù)藥品性狀并結(jié)合穩(wěn)定性情況確定貯藏條件。 該表述方法可適用于多規(guī)格的產(chǎn)品。 ? 按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的檢測(cè)項(xiàng)目逐項(xiàng)說(shuō)明標(biāo)準(zhǔn)制訂的理由，內(nèi)容包括： ? 說(shuō)明測(cè)定方法的原理，必要時(shí)列出化學(xué)反應(yīng)式； ? 方法學(xué)驗(yàn)證內(nèi)容和結(jié)果； ? 限度制訂依據(jù)（結(jié)合工藝、其他標(biāo)準(zhǔn)、有關(guān)規(guī)定和本品實(shí)際測(cè)定結(jié)果綜合說(shuō)明）。 起草說(shuō)明不能說(shuō)明標(biāo)準(zhǔn)制訂情況 評(píng)審要求重新提供起草說(shuō)明 。 對(duì)照品 又名化學(xué)對(duì)照物質(zhì) :用于化學(xué)法，如滴定 、液相、氣相和紫外等方法測(cè)定的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。 藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的分類(lèi) ? 由于使用要求不同，又把上述兩類(lèi)分為不同級(jí)別的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，即國(guó)際的、國(guó)家的及工作用的三級(jí)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。 ? 國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，通常是根據(jù)與國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)對(duì)比分析來(lái)制備建立的，也有由某一國(guó)家根據(jù)需要在其國(guó)內(nèi)自行建立的，如各國(guó)藥典中的 國(guó)家藥典標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì) ，它們都是法定的。 ? 根據(jù)此原則，對(duì)氨基糖甙類(lèi)抗生素，通常選用其硫酸鹽而不直接選用其堿作為標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)原料； 用阿莫西林三水物制備阿莫西林對(duì)照品而不用阿莫西林一水物 或阿莫西林鈉制備其對(duì)照品。 含量測(cè)定用對(duì)照品的要求 ? 常作為 LC、 GC、 UV等定量方法的實(shí)物對(duì)照。 純度或雜質(zhì)檢查用對(duì)照品的要求 ? 用于 IR或色譜法鑒別的對(duì)照物質(zhì)。用于測(cè)定化學(xué)對(duì)照物質(zhì)純度的各種方法應(yīng)考慮到其制備方法及使用目的。但利用此法局限于在紫外范圍的少數(shù)最大吸收，大量的含有相似特殊生色基團(tuán)的化合物則需要外標(biāo)對(duì)照。 ? 薄層色譜法 ? 鑒于其不同于 HPLC的分離機(jī)制，尚在廣泛應(yīng)用。 標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的質(zhì)量研究 ? 測(cè)定純度的分析方法 ? 高效液相、氣相和毛細(xì)管電泳等方法 ? 氣相色譜法、氣質(zhì)聯(lián)用 (GC— MS)與液相及液質(zhì)聯(lián)用等。 建議有時(shí)不妨采用 DSC方法－方便快捷。 ? 合作實(shí)驗(yàn)室的數(shù)目或獨(dú)立定值組數(shù)應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)的要求。 ? 有溯源標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)：直接采用外標(biāo)法 ? 國(guó)內(nèi)有該種對(duì)照品：直接采用，無(wú)須標(biāo)定。 ? 質(zhì)量平衡方法計(jì)算公式錯(cuò)誤。 ? 存在問(wèn)題： 試驗(yàn)不規(guī)范 試驗(yàn)菌數(shù)量太少，無(wú)代表性 復(fù)方制劑未進(jìn)行單方藥物對(duì)照。 ?因?yàn)椋翰煌胤?、不同?dòng)物、不同用藥情況所分離的菌種藥敏性情況是不一樣的。貯備液的濃度至少應(yīng)為 1280181。 藥物敏感性試驗(yàn) 復(fù)方制劑試驗(yàn)方法 ? 常使用 96孔無(wú)菌微孔板，每種抗菌藥物最高從 2XMIC濃度開(kāi)始用滅菌 MH肉湯倍比稀釋?zhuān)话闳?6～ 8個(gè)稀釋度左右，各取 50μl分別排列在平板的行與列上，然后在無(wú)菌微孔板中加入 100μl菌液，使最終接種量為 5 105CFU/ml，過(guò)夜培養(yǎng)，無(wú)細(xì)菌生長(zhǎng)的最低藥物濃度為 MIC。 FIC指數(shù) 1～ 2，為無(wú)關(guān)作用。 藥物敏感性試驗(yàn) 聯(lián)合用藥前提 Thanks