肝纖維化形成機(jī)理及治療-預(yù)覽頁(yè)
【正文】 what purpose?” J Hepatology 2021。 過(guò)去的幾年中，值得我們重視的是 Schiff等主編、堪稱(chēng)肝臟病學(xué)領(lǐng)域“圣經(jīng)”的“ Schiff’s diseases of the liver”一書(shū)再版 (2021，9th)， 2021年國(guó)內(nèi)譯本 ——希夫肝臟病學(xué)（黃志強(qiáng)主譯）已有市售。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)具有抗肝纖維化的藥物已有數(shù)十種之多。134(6):16551690） 我國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局 （ SFDA） 已批準(zhǔn)多種抗肝纖維化藥物 ， 市售且研究較多的有 IFNγ、 扶正化瘀膠囊 、 復(fù)方鰲甲軟肝片（ 簡(jiǎn)稱(chēng)軟肝片 ） 、 安琺特等 。 肝纖維化是發(fā)展到肝硬化必經(jīng)階段 ， 并與肝癌有關(guān)； 纖維化不僅對(duì)肝功能有直接損害 ， 也是門(mén)靜脈阻力增加的直接原因 。另有 LN5促 HCC生長(zhǎng)（ Hepatology 2021。 2021。更多的研究肝臟各細(xì)胞之間的關(guān)系，近對(duì) SEC有更多了解，特別是非毛細(xì)胞血管化的 SEC能預(yù)防 HSC活化，促進(jìn)活化 HSC靜止（ Hepatology 2021； 48（ 9）：120）。 ⑤ 基因 水平考慮則為參與 ECM代謝的基因調(diào)控失調(diào)造成肝纖維化，具體講是促肝纖維化因子（ TGFβ 、 CTGF、 NFκ B、腎素、血管緊張素等）致 ECM基因表達(dá)增強(qiáng)，抑制纖維化因子（ IFNγ 、BMP ARB等）致促降解的基因表達(dá)下降；促使基因表達(dá)到正常調(diào)控水平是抗肝纖維化的治療目的?，F(xiàn)認(rèn)為有 260個(gè)基因與肝纖維化有關(guān)（ Hepatology 2021。315:18531856.(Reproduced with permission.) 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素受體在肝損傷早期促 HC再生， HSC活化，晚期促 HSC凋亡。 至今已有很多報(bào)道， 2021年報(bào)道急性病毒性肝炎 FS測(cè)定肝臟的硬度增加，伴有急性肝損傷時(shí) FS發(fā)現(xiàn)肝硬化不可靠。 Frideman（ 2021）認(rèn)為抗肝纖維化治療很快成為臨床現(xiàn)實(shí)，臨床大夫頭腦中始終保持一個(gè)概念，就是即使晚期肝硬化也有逆轉(zhuǎn)之可能，代償性肝硬化已證實(shí)可逆。理論上講，抑制 HSC活化者都有可能成為抗肝纖維化藥物，但是否有臨床意義需討論。活化 HSC有一定的胰島素抵抗。2021年陶君等報(bào)道 IFNγ 有抑制肝細(xì)胞凋亡，促進(jìn)HSC凋亡。人類(lèi)肝纖維化研究，相關(guān)基因有17種，并指出目下研究中存在較多方法學(xué)的問(wèn)題。 （ 5）不同病因慢性肝病肝纖維化發(fā)生的相關(guān)因素不完全相同，治療也不同。 Psmad2僅在乙肝致肝纖維化中呈強(qiáng)陽(yáng)性，并與肝纖維化分級(jí)相關(guān)，但在 HCV與血吸蟲(chóng)感染呈弱陽(yáng)性，在后者 IL13為重要（ Hepatology 2021。近有報(bào)道對(duì)乙肝抗纖維化在未作抗病毒治療者也獲一定效果。 抗肝纖維化的適應(yīng)證 抗肝纖維治療的適應(yīng)癥：對(duì)一個(gè)具體病人而言 ， 是否需抗肝纖維化治療至今尚缺乏討論 。130(3):678686）。正常人的 HSC能吞噬含 HBVDNA的淋巴細(xì)胞（外周與肝內(nèi)）而活化，認(rèn)為是肝纖維化發(fā)生的新途徑（ Hepatology 2021； 48（ 3）： 963977）?，F(xiàn)認(rèn)為慢性 HBV感染能被控制，但不能治愈，在急性乙肝康復(fù)后，若干年多數(shù)患者血清、肝內(nèi)仍然測(cè)到 HBVDNA和 ccc DNA，即使出現(xiàn)抗 HBs+也可測(cè)到 HBV DNA[9]。在丙肝治療后達(dá)到 SVR隨訪 6~167個(gè)月（平均 ）不能完全預(yù)防肝癌、肝硬化的發(fā)生?，F(xiàn)已開(kāi)始抗 HCV與抗肝硬化治療的研究 （ Hepatology 2021。臨床發(fā)現(xiàn)單純降酶治療，似有助于肝纖維化發(fā)展。用于丙肝者有 IL IFNγ 和 VitE。另有秋水仙堿可用于各種病因肝纖維化療效差； 2021年收集 1138名治療者，進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn)對(duì)肝纖維化程度與病死率均無(wú)明顯療效。 2021年香港學(xué)者隨訪發(fā)現(xiàn) IFNα 治療慢乙肝，對(duì)血清 HBeAg轉(zhuǎn)換及肝硬化并發(fā)癥發(fā)生率、肝臟腫瘤預(yù)防均無(wú)明顯效果， IFNγ 已有肯定的抗肝纖維化作用，現(xiàn)作扼要討論 [1]。 1997年上?？寺」镜奈羞M(jìn)行全面的研究。 筆者負(fù)責(zé)此項(xiàng)全國(guó)協(xié)作研究 ， 批件明確由杭州 、 上海 、 北京 、 廣州 、 武漢 、 重慶等市的六大醫(yī)院組成多中心 、 雙盲 、 對(duì)照研究 [15]。 2021年國(guó)外報(bào)道治療丙肝肝纖維化治療一年無(wú)效，但討論中指出，乙、丙肝纖維化有不同。 177。 177。 46(4):1257~1270見(jiàn)圖 8。 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)用 CCl4誘導(dǎo)大鼠肝纖維化實(shí)驗(yàn)，與 IFNγ、復(fù)方鱉甲軟肝片比較，指標(biāo)肝功能、肝膠原含量、肝纖維化 SSS計(jì)分、 αSMA、TGFβ PDGFBB、 CⅣ 、 LN、 MMP1TIMP電鏡等。云南的百合科植物麗江山茨茹等中亦有秋水仙堿。 上海華山醫(yī)院施光峰等用秋水仙堿對(duì)血吸蟲(chóng)病肝纖維化進(jìn)行系統(tǒng)研究 ， 除動(dòng)物實(shí)驗(yàn)外 ， 并在江西進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)臨床研究獲較好的療效 。 1981年南京藥學(xué)院、鎮(zhèn)江制藥共同研究制出的水飛薊素片（水飛薊素葡甲胺鹽，SilybinNMethylgucamine），現(xiàn)稱(chēng)西列賓胺。并導(dǎo)致細(xì)胞收縮和增殖， ATⅡ 受體阻滯劑（ ARB）氯沙坦（科素亞）可以阻斷該作用。 有人發(fā)現(xiàn)伊貝沙坦雖中然降低膽管結(jié)扎大鼠中 TGFβ 1及 CⅠ 的 mRNA表達(dá)，但并不能改善組織學(xué)與肝臟 Hyp含量。龔作炯等報(bào)道 [17]培哚普利和 ATⅡ 拮抗劑纈紗坦均能有效地減輕肝纖維化程度，對(duì) TGFβ RⅡ 及 Smad3抑制，對(duì)Smad7促進(jìn)。 HSC表達(dá)大量的內(nèi)皮素 1（ ET1）及 ETA及 ETB受體；可通過(guò)自分泌和離分泌使 HSC收縮和活化。 （六）其他抗肝纖維化藥物 （ 1）己酮可可堿（ PTX） 體外實(shí)驗(yàn)顯示可抑制HSC激活，通過(guò)阻斷的 PDGF的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)而發(fā)揮作用，但豬無(wú)機(jī)磷中毒所致肝纖維化和膽管結(jié)扎所致大鼠肝纖維化療效不佳，雖可使 CI的 mRNA水平降低 8倍，但使 TIMP的 加 mRNA水平增加 2倍，熊莉娟等報(bào)道高劑量 PTX對(duì)日本血吸蟲(chóng)病肝纖維化小鼠肝臟TGFβ 1和 Ⅰ 、 Ⅲ 型膠原表達(dá)有抑制作用。該藥日本研究較多，其后發(fā)現(xiàn)對(duì)肝細(xì)胞有毒性作用，目下市售商品名為亞寶欣（馬洛替酯緩釋片），稱(chēng)肝蛋白代謝改善劑，在 “ 適應(yīng)癥 ” 有“ 晚期血吸蟲(chóng)病 ” 。 （ 4） 漢防己甲素 （ Tet） 原系降血壓藥 ， 因其療效不佳 ， 現(xiàn)已少用 。 (5) 已有數(shù)十種經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)有較好的抗肝纖維化作用， 2021年美國(guó)肝臟年會(huì)有報(bào)道，中藥綠茶多酚有較好的抗肝纖維化，但缺乏比較研究。2021年國(guó)外學(xué)者提出抗肝纖維化治療藥物需1年，治前治后需作肝穿，從左右兩葉作肝穿肝纖維化分期至少有 33%的差異 [4]?？垢卫w維化治療的終點(diǎn)必須明確，最好應(yīng)用非創(chuàng)傷性指標(biāo)，替代終點(diǎn)指標(biāo)包括病毒載量、轉(zhuǎn)氨酶、肝纖維化指標(biāo)和影像等 [1]。
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