【正文】 與疾病關(guān)系的研究方法。因為關(guān)聯(lián)分析研究對象是病人和正常人， 無需家系資料；且更容易找出只有微弱效應(yīng)的基因； 即使顯示關(guān)聯(lián)的標記不是造成疾病的變異，但很可能 與變異連鎖。 遺傳標記主要是微衛(wèi)星 DNA（ STR）和 單核苷酸多態(tài)性（ SNP）。利用這個 原理，如發(fā)現(xiàn)某個標記物與疾病存在（很強的）連鎖關(guān)系， 則可將疾病相關(guān)基因確定在和該遺傳標記（非隨機）共同 傳遞的區(qū)域。 三、基因組篩查 (genomic scanning) 是指在不需要事先了解該基因位置、生物學(xué)功 能、致病機制的情況下，利用高密度的多態(tài)性標記，通 過全基因組掃描，劃定與疾病相關(guān)的易感區(qū)域，再在此 區(qū)域內(nèi)選擇適當?shù)亩鄳B(tài)性標記精細掃描，然后根據(jù)連鎖 分析的方法，評價疾病與標記物的相關(guān)性，從而定位與 疾病相關(guān)的染色體區(qū)域或致病基因。 即 研究患者中該基因的編碼序列是否有基因突變； 非編碼序列是否有多態(tài)性位點基因與調(diào)控關(guān)聯(lián) 或與調(diào)控連鎖。 比較： 對于多基因病而言，關(guān)聯(lián)分析可能 比連鎖分析更有效。 對幾種方法作選擇時需要考慮的因素： 家系、樣本數(shù)、經(jīng)費、已有資源、 研究時間、疾病等。 可分為： 胰島素依賴性糖尿病（ IDDM） I 型糖尿病 T1DM 非胰島素依賴性糖尿?。?NIDDM） II型糖尿病 T2DM 占 90% 發(fā)病率： 城市近 10%； 農(nóng)村 3%。以確認是否致病基因。 這是對未知代謝途徑研究的有效方法。 二、主要候選基因或基因位點 （一） HLA II類抗原基因與 T1DM 的關(guān)聯(lián) HLA基因譜 HLA是多基因家族中的超基因，位于 6號染色體短 臂。分別由各亞區(qū) α 、 β 基因 合成 α 和 β 鏈，再形成非共價二聚體。 （ 3） DQ β 基因可能決定 T1DM 的易感性和耐受性。還需進一步精細定位，進而克隆易感 基因，闡明易感基因的生物學(xué)功能。 胰島素是最為保守的生物大分子之一，哺乳 類動物之間的胰島素基因結(jié)構(gòu)差異很小。 （四）胰島素受體基因 胰島素作用于靶細胞需要胰島素受體與 之結(jié)合。 （五）葡萄糖激酶（ GCK）基因 GCK存在于肝臟和胰島的 β 細胞， GCK對 血糖的調(diào)節(jié)如下圖： 血糖（ ） 血糖 （ +） β 細胞葡萄糖 感受器 （胰島 GCK） 胰島素 （ +） 肝葡萄糖感受器 （ +） （肝 GCK） 如果 GCK活性降低，正常代謝平衡出現(xiàn) 紊亂，則導(dǎo)致血糖增高，引起糖尿病。 在 GCK基因區(qū) 3’ 端處，發(fā)現(xiàn) 3個 （ GC） n、 2個（ GA） n 不連續(xù)串聯(lián)重復(fù) 序列，即 GCK微衛(wèi)星 DNA多態(tài)性標志之一， 稱為 GCK1。 毛里求斯人 Z+2等位基因與 T2DM 關(guān)聯(lián)。 （六） NOS基因 一氧化氮作為細胞信號傳遞的信使是近年 來生命科學(xué)的重要成就，一氧化氮（ NOS）合 成酶基因與糖尿病的關(guān)系應(yīng)受到關(guān)注。 iNOS定位于 17cen→ 區(qū)域，長約 37kb，包含 26 個外顯子。 iNOS基因啟動子區(qū)的一個多態(tài)性位點可能與歐洲人的 2型糖尿病相關(guān)。 發(fā)現(xiàn) iNOS基因 (CCTTT)14和 (CCTTT)15與 DM負相關(guān)； eNOS基因（ CA） 34與 DM正相關(guān)。擬進行 NOS基因的分子流行病學(xué)研 究。家系中有較多的患者，其遺傳背景又相近，應(yīng)用分子生物學(xué)方法，有可能找到糖尿病的相關(guān)基因。 據(jù)計算， IDDM的 λ s值 （同胞患病率 /群體 患病率）可達 15以上，而 NIDDM的 λ s值 較低（有的僅 )。 “ 找到好的家系如同發(fā)掘到寶藏 ” 這種說法 并不夸張。