【正文】 07。ng)和結(jié)腸的L細(xì)胞合成和分泌 作用于體內(nèi)多個(gè)部位: 胰腺 β 細(xì)胞和 α 細(xì)胞、胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及心臟等 其作用是通過特異受體介導(dǎo)的 空腹?fàn)顟B(tài)時(shí)GLP1水平低，進(jìn)餐后迅速升高,Drucker DJ. Diabetes Care. 2003。y242。63:492497。63:492498. Copyright 1986, The Endocrine Society 169。 N=6。t225。nɡ m224。)，表明腸促胰素通路是2型糖尿病的一個(gè)重要治療靶點(diǎn),Nauck M, et al. Diabetologia 1986。,腸促胰素效應(yīng)(xi224。nsh236。,歷史(l236。id224。.,歷史(l236。波爾森實(shí)驗(yàn)室也在不同動(dòng)物體內(nèi)尋找(x123:261–266.,歷史(l236。 Perley MJ, et al. J Clin Invest. 1967。,腸促胰素及GLP1的發(fā)現(xiàn)(fāxi224。shǐ)的再次飛躍 新藥新策略層出不窮,第七十九頁，共一百三十三頁。i r243。),速效胰島素類似物可以達(dá)到更好的餐后血糖的控制(k242。 22,66 177。 9,156 177。49:999,人胰島素,門冬胰島素,賴脯胰島素,甘精胰島素,諾和平(h233。y243。,胰島素作用(zu242。n hu225。h233。,detemir 胰島素 －－第一個(gè)白蛋白結(jié)合(ji233。wǒ)聚合成大的聚合體: 二者的結(jié)合,第七十一頁，共一百三十三頁。)模式,門冬胰島素,精蛋白結(jié)合的結(jié)晶門冬胰島素,諾和銳174。30,第六十九頁，共一百三十三頁。17:76270, Raskin et al. Diabetes Care 2000。 ɡuǎn)膜,,,門冬胰島素的解聚和吸收,第六十七頁，共一百三十三頁。ngguī)人胰島素,門冬胰島素 (諾和銳174。,Brange J, et al. Diabetes Care. 1990。o)胰島素類似物 － 很小的改變導(dǎo)致了快速起效,速效胰島素是使單體(dān tǐ)間的反應(yīng)產(chǎn)生變異由此引起： 解聚反應(yīng)速度加快: 六聚體 雙體 單體 更快的解離速度導(dǎo)致了解離后的小單位更快的在皮下組織擴(kuò)散,第六十五頁，共一百三十三頁。經(jīng)修飾后可與血漿白蛋白結(jié)合而延長其作用。xi224。ng)溶液中及鋅離子,第六十二頁，共一百三十三頁。): 單體 雙體 六聚體,Whittingham JL et al. Biochemistry 1998。 ɡuǎn)膜,10–3,10–4,10–5,10–8,Adapted from Brange J et al. Diabetes Care 1990。s224。gōng)餐時(shí)胰島素和基礎(chǔ)胰島素 減少每天注射次數(shù) 對(duì)于有一定胰島功能的2型糖尿病患者提供了一個(gè)方便的胰島素注射途徑 也具備兩者的缺點(diǎn)： 作用時(shí)間與進(jìn)餐的配合 低血糖,第六十頁，共一百三十三頁。y224。n),中效胰島素 為結(jié)晶體，注射(zh249。ng)時(shí)間,注射(zh249。jiān)與生理性胰島素分泌曲線不匹配,,,,500,400,300,0,100,200,血漿(xu232。30R、50 R,第五十五頁，共一百三十三頁。rng) 磷酸緩沖液，變?yōu)橹行?第五十四頁，共一百三十三頁。,動(dòng)物胰島素制劑(zh236。o),糖尿病診斷(zhěndu224。,內(nèi)容提要(n232。,高血糖的十因素(yīn s249。)了催化糖分解的GAPDH，使代謝途徑轉(zhuǎn)向糖的過度利用。)— 線粒體超氧化物生成過多,葡萄糖誘導(dǎo)的反應(yīng)性氧化產(chǎn)物(chǎnw249。y242。,PKC激活(jī hu243。)糖基化終產(chǎn)物 Advanced glycated end products(AGEs),是由還原糖（葡萄糖）的醛基組和蛋白質(zhì) 氨基組之間經(jīng)過一系列非酶促反應(yīng)而形成的終 產(chǎn)物、早期形成不穩(wěn)定的Schiff 堿和Amadori產(chǎn) 物、Amadori產(chǎn)物再經(jīng)過脫水(tuō shuǐ)、縮合、裂變、氧 化、環(huán)化等形成不可逆的聚合物:AGEs,Time： h day week month Glucose+NH2.R? Schiff ? Amadori ?? AGEs,第四十三頁，共一百三十三頁。ng)性氧化產(chǎn)物（ROS）產(chǎn)生的醛還原為乙醇，將葡萄糖還原為山梨醇。)障礙機(jī)制,非Ins依賴(yīl224。j236。 發(fā)現(xiàn)氨基胍可抑制AGE的生成 提出糖尿病并發(fā)癥發(fā)病的統(tǒng)一機(jī)制學(xué)說,第三十八頁，共一百三十三頁。nɡ)作用機(jī)制,第三十七頁，共一百三十三頁。j236。,葡萄糖主要代謝(d224。)飛躍 新藥新策略層出不窮,第三十四頁，共一百三十三頁。nɡ t237。,2型糖尿病,最多見：占糖尿病者中的90%左右 中、老年起?。航鼇砬嗄耆艘嚅_始多見 肥胖者多見：常伴血脂紊亂及高血壓 多數(shù)(duōsh249。)或維持生命 針對(duì)胰島β細(xì)胞的抗體如ICA、IAA、GAD、IA2常陽性 可伴其他自身免疫病如Graves病、橋本氏甲狀腺炎等,第三十一頁，共一百三十三頁。nx236。n)標(biāo)準(zhǔn),常染色體顯性遺傳，父母、同胞及子女三代中均有糖尿病患者 家族內(nèi)至少有一個(gè)(yī ɡ232。,其他特殊(t232。shū)類型糖尿?。喊藗€(gè)亞型,β細(xì)胞功能的遺傳缺陷(quēxi224。,妊娠(r232。,IGR（IFG及/或IGT）及糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)(biāozhǔn) （靜脈血漿糖值）,第二十二頁，共一百三十三頁。)血糖受損,IFG+IGT,IPH 單純性 負(fù)荷后 高血糖,IIGT 單純性 糖耐量 低減,FPG (mmol/l),2hr PPG(mmol/l),復(fù)合性高血糖,第二十頁，共一百三十三頁。nqī)——糖調(diào)節(jié)受損（IGR）,第十九頁，共一百三十三頁。n)注意點(diǎn),在無高血糖危象時(shí)，一次血糖值達(dá)到糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)者必須(b236。,餐后血糖定義(d236。n)前3日每日碳水化合物攝入量不少于150克 試驗(yàn)前停用影響OGTT的藥物如避孕藥、利尿劑、β腎上腺能阻滯劑、苯妥因納、煙酸37天，服用糖皮質(zhì)激素者不作OGTT,第十五頁，共一百三十三頁。n zǎo)分離血漿及測定血糖（不應(yīng)超過3小時(shí)）,第十四頁，共一百三十三頁。 chu225。w249。nh233。ng)體現(xiàn)以病因?qū)W為基礎(chǔ)的分型,取消(qǔxiāo)了至今尚不能確認(rèn)的營養(yǎng)不良相關(guān)性糖尿病（MROM）,取消了IDDM和NIDDM分型,也不再(b249。,HbA1c的加入(jiār249。,第七頁，共一百三十三頁。,2010年ADA糖尿病診斷(zhěndu224。,1985年WHO分型,糖尿病 胰島素依賴型糖尿?。↖DDM，I型） 非胰島素依賴型糖尿病（NIDDM，II型） 非肥胖 肥胖 營養(yǎng)不良相關(guān)(xiāngguān)糖尿?。∕RDM） 胰腺纖維鈣化性糖尿病（FCPD） 蛋白質(zhì)缺乏胰腺性糖尿?。‵DPD） 其他類型 胰腺疾病 內(nèi)分泌疾病 藥源性或化學(xué)藥物引起 胰島素及其受體異常 某些遺傳綜合征 其他 葡萄糖耐量異常（IGT） 妊娠糖尿?。℅DM）,第四頁，共一百三十三頁。o)新策略層出不窮,第二頁，共一百三十三頁。i r243。糖尿病防治(f225。,內(nèi)容提要(n232。o),糖尿病診斷與分型 高血糖的毒性作用 胰島素類似物歷史的再次飛躍 新藥(xīn y224。nyīn)體重下降； 隨機(jī)血糖指不用考慮上次用餐時(shí)間，一天中任意時(shí)間血糖； 空腹?fàn)顟B(tài)指至少8小時(shí)沒有進(jìn)食熱量,第三頁，共一百三十三頁。,1999年WHO分型,1型糖尿病 免疫介導(dǎo) 特發(fā)性 2型糖尿病 其它特殊類型糖尿病 B細(xì)胞功能遺傳性缺陷 胰島素作用遺傳性缺陷 胰腺外分泌疾病 內(nèi)分泌疾病 藥物和化學(xué)品所致糖尿病 感染(gǎnrǎn)所致 不常見的免疫介導(dǎo)糖尿病 其他與糖尿病相關(guān)的遺傳綜合征 妊娠糖尿病,第六頁，共一百三十三頁。ng)診斷。)血糖標(biāo)準(zhǔn)下調(diào),增加(zēngjiā)了IFG,WHO 99 VS 85,新標(biāo)準(zhǔn)與舊標(biāo)準(zhǔn)的差異1,第八頁，共一百三十三頁。,盡量(jǐnli224。,取消(qǔxiāo)了2型糖尿病的非肥胖及肥胖亞型,限定GDM指妊娠過程中初次發(fā)現(xiàn)的任何(r232。,診斷新標(biāo)準(zhǔn)(biāozhǔn)的解釋,糖尿病診斷是依據(jù)空腹、任意時(shí)間或OGTT中2小時(shí)血糖值 空腹指至少8小時(shí)內(nèi)無任何熱量攝入 任意時(shí)間指一日內(nèi)任何時(shí)間，無論上次進(jìn)餐時(shí)間及食物(sh237。)OGTT試驗(yàn),早餐空腹取血(空腹814小時(shí)后），取血后于5分鐘內(nèi)服完溶于250300ml水內(nèi)的無水葡萄糖75克（如用1分子結(jié)晶水葡萄糖，則為82.5克） 試驗(yàn)過程中不喝任何飲料、不吸咽、不做劇烈運(yùn)動(dòng)，無需臥床(w242。)OGTT試驗(yàn),血標(biāo)本置于含0.1ml氟化鈉（6%）/草酸鈉（3%）（烘干）抗凝管中，搓動(dòng)混勻后置于04℃ 立即或盡早(j236。y224。ng)測定,第十六頁，共一百三十三頁。,糖尿病診斷(zhěndu224。,糖尿病前期(qi225。)高血糖,CH,IIFG 單純性空腹(kōngf249。IFG及IGT可單獨(dú)或合并存在,第二十一頁，共一百三十三頁。n) 正常血糖—正常糖耐量階段 高血糖階段 糖調(diào)節(jié)受損 糖尿病 病因分型 1型糖尿病：兩個(gè)亞型 2型糖尿病 其他特殊類型糖尿?。喊藗€(gè)亞型 妊娠期糖尿病,第二十四頁，共一百三十三頁。,其他特殊(t232。shū)類型糖尿?。喊藗€(gè)亞型,藥物或化學(xué)物誘導(dǎo)：Vacor（殺鼠劑）、戊脘瞇、煙酸(yān suān)、糖皮質(zhì)激素、甲狀腺激素、二氮嗪、?腎上腺素能激動(dòng)劑、噻嗪類利尿劑、苯妥英鈉、?干擾素及其他 感染：先天性風(fēng)疹、巨細(xì)胞病毒感染及其他 免疫介導(dǎo)的罕見類型：“僵人”綜合征、抗胰島素受體抗體及其他,第二十七頁，共一百三十三頁。,MODY型糖尿病臨床診斷(zhěndu224。n)糖尿病,母系遺傳 女性患者傳遞給下代，男性(n225。ngzh236。)后可不需胰島素?cái)?shù)月至數(shù)年 起病時(shí) HbA1c水平無明顯增高 針對(duì)胰島β細(xì)胞抗體陰性 控制后胰島β細(xì)胞功能不一定明顯減退,第三十二頁，共一百三十三頁。i r243。i c236。nɡ)作用,第三十五頁，共一百三十三頁。ng),G6P,丙酮酸,乙酰CoA,CO2+H2O,戊糖,多元醇途徑(t x236。ng)，影響蛋白質(zhì)功能及基因表達(dá)。)組織損害的4大途徑,多元醇途徑(tixi232。,多元醇途徑 醛糖還原酶以NADPH為輔酶，將反應(yīng)(fǎny236。,高級(jí)(gāoj237。i)，改變其功能； 細(xì)胞外基質(zhì)蛋白被修飾后與其它基質(zhì)蛋白和整合素發(fā)生異常交聯(lián)； 血漿AGE前體與AGE受體結(jié)合，改變內(nèi)皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的基因表達(dá),第四十四頁，共一百三十三頁。,己糖胺途徑激活： 6－磷酸果糖在谷氨酰胺：6磷酸果糖氨基轉(zhuǎn)移酶（GFA