【正文】 十五頁，共一百四十五頁。i)Ach的運轉(zhuǎn)，有利于對膽堿攝取的親和力 應(yīng)用于思維、記憶減退，與年齡有關(guān)的輕中度思維障礙，AD療效顯著,奧拉西坦（oxiracetam） —γ內(nèi)酰胺類腦功能(gōngn233。ng)改善藥,第八十三頁，共一百四十五頁。ng)改善藥,第八十二頁，共一百四十五頁。,腦細胞保護(bǎoh249。,腦細胞保護(bǎoh249。ngl232。 用于腦外傷、腦缺氧、腦血管意外、酒精藥物或CO中毒引起的記憶障礙。)藥,吡拉西坦（Piracetam，腦復(fù)康、酰氨吡酮） —GABA同類(t243。ngl232。ngl232。i jiǎo)溴煙脂（nicergoline，腦通） —麥角堿的四氫衍生物,【作用及應(yīng)用】 刺激DA的傳遞功能，改善(gǎish224。ng)及應(yīng)用】 抑制交感興奮，去除血管痙攣因子，增加腦血流量、腦供氧和能量代謝 促進腦細胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成，恢復(fù)神經(jīng)元正常功能，改善學習、記憶等能力,第七十五頁，共一百四十五頁。ixi232。y242。n suān)米諾美林（Ru35926）,第七十三頁，共一百四十五頁。qǔ)率較高 臨床實驗表明可明顯改善AD患者的認知功能和行為功能,占諾美林（xanomeline）,第七十二頁，共一百四十五頁。ixi232。i)的過度磷酸化，形成惡性循環(huán)。,M受體激動藥： —選擇性M1受體激動藥治療AD最有前途(qi225。)藥,黃皮酰胺（clausenamide） 從蕓香(y)藥,【不良反應(yīng)】 較低：少數(shù)出現(xiàn)耳鳴、出汗、肌束震顫、腹痛，個別出現(xiàn)縮瞳、嘔吐、心率改變、嗜睡等 過量：胃腸道癥狀、頭暈、出汗等。ng)】 AD：改善記憶和認知能力 其他：腦血管病、外周血管阻塞性疾病、器質(zhì)性精神障礙、糖尿病神經(jīng)病變等。,石杉堿甲（huperzine A，哈伯因）,膽堿酯酶抑制(y236。)】 可逆性、高選擇性抑制真性AchE，使Ach水解↓，改善記憶及精神狀態(tài) 減輕自由基對局部神經(jīng)的損害改善中樞神經(jīng)的傳導功能,第六十五頁，共一百四十五頁。jiāng)蛋白結(jié)合率低，主要分布肝腎腦中 腎臟排泄原形和代謝產(chǎn)物,第六十四頁，共一百四十五頁。,石杉堿甲（huperzine A，哈伯因） 從天然植物千層塔中提取(t237。,膽堿酯酶抑制(y236。,膽堿酯酶抑制(y236。zh236。)藥,多奈哌齊（donepezil,安理申） 第二代抗AchE藥,體內(nèi)過程(gu242。)藥,加蘭他敏,【藥理作用及機制(jīzh236。)手段。)藥,他克林（tacrine),第五十七頁，共一百四十五頁。,藥物(y224。 x236。zh236。y242。)藥,他克林（tacrine),體內(nèi)過程：口服或注射，口服首過效應(yīng)明顯，脂溶性高，易通過(tōnggu242。zh236。,毒扁豆堿（依色林,eserine ） 【臨床應(yīng)用】 AD：短期(duǎn qī)可改善記憶，長期改善行為，副作 用大，不宜長期使用 青光眼：單獨或和毛果蕓香堿合用 抗膽堿藥中毒：可通過血腦屏障,膽堿酯酶抑制(y236。zh236。n),睫狀肌收縮,睫狀肌向眼中心部方向拉緊,懸韌帶松弛,晶狀體變凸,屈光度增大,近物清楚,遠物模糊稱調(diào)節(jié)痙攣。,第四十七頁，共一百四十五頁。)痙攣。,膽堿酯酶抑制(y236。)藥,毒扁豆堿（依色林,eserine ） 從非洲(fēi zhōu)毒扁豆種子中提出的生物堿， 水溶液不穩(wěn)定，藥液為棕色，易氧化成紅色后，療效減弱 刺激性大,第四十四頁，共一百四十五頁。zh236。ow249。o)老年性癡呆癥藥,膽堿能系統(tǒng)功能(gōngn233。nǎo)中動脈模型： 多發(fā)性腦梗塞模型：左心室注射液體石蠟,染色(rǎns232。i)缺血再灌注。nzh249。n x236。ng)多發(fā)性血栓性腦梗塞。i)抗原對動物免疫，致神經(jīng)元損傷，建立模型。,第三十五頁，共一百四十五頁。,第三十四頁，共一百四十五頁。bāo)外Aβ沉積、神經(jīng)膠質(zhì)增生、腦區(qū)特異性突觸密度喪失。 貓腦內(nèi)注射鋁可產(chǎn)生記憶缺失和行為異常。,2024/11/10,AD動物模型,二、鋁復(fù)制AD模型(m243。ngch233。y236。 基底前腦組織切片顯示Ach能神經(jīng)元↓，海馬內(nèi)Ach能纖維↓，迷宮測試顯示大鼠獲取和記憶能力↓。n zhī)功能障礙（學習、記憶、思維） 把學習和記憶障礙的動物模型作為AD模型,第二十八頁，共一百四十五頁。)下白質(zhì)腦病、腔隙性腦梗死、層性壞死、顆粒性萎縮、海馬梗死等。 血管(xu232。o),藥物治療（二） 抗氧化劑：維生素E、SOD 激素替代藥物：雌激素 神經(jīng)(sh233。o),藥物治療（一） 膽堿能系統(tǒng)功能(gōngn233。 盡可能針對病因進行治療、積極識別和控制各種危險因素 －腦血管病、腦外傷、炎癥、腦積水及系統(tǒng)疾病等。li225。)老年性癡呆病人一個(yī ɡ232。,第二十一頁，共一百四十五頁。nzh232。這種氧化損傷機制為AD病人中抗氧化劑的應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。,第十九頁，共一百四十五頁。,AD的病理(b236。)損害。,第十七頁，共一百四十五頁。nfěn)樣級聯(lián)假說,盡管AD的病因至今仍然不是特別清楚，但“淀粉樣級聯(lián)假說”在AD發(fā)病機理中占據(jù)著重要地位。 神經(jīng)纖維纏結(jié)是由tau蛋白異常磷酸化產(chǎn)生的雙股螺旋纖維所組成的。nglǐ)生理,淀粉斑的中央核心是由4042/43個氨基酸組成的β淀粉樣肽（Aβ）,外圍是星形膠質(zhì)細胞、小膠質(zhì)細胞和包含雙股螺旋纖維的軸索。 腦重減輕，可有腦萎縮、腦溝回增寬和腦室擴充。,第十四頁，共一百四十五頁。tā)形態(tài)變化,從AD患者的腦組織中分離出的染色質(zhì)有“異染色質(zhì)化”，而且對神經(jīng)元內(nèi)片斷和神經(jīng)膠質(zhì)細胞的研究顯示，這種異染色質(zhì)在神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞內(nèi)部(n232。,第十二頁，共一百四十五頁。,第十一頁，共一百四十五頁。,AD的形態(tài)學特征(t232。jǐ)的名字，不會簡單的加減法；不能用語言進行溝通。,AD的癥狀(zh232。ng),早期癥狀 常因輕微，易被輕視，貽誤最佳治療時間 A.記憶：記憶力減退；時間和定向力減退；思維和判斷力減退。1906年由德國神經(jīng)病理學家AloisAlzheimer最先描述的。,AD的概念(g224。預(yù)計到2015年，一對夫妻贍養(yǎng)的4位80歲以上老人中，可能(kěn233。zhěn)后平均存活10年，先有精神死亡，繼之肉體死亡。 偶爾以情緒控制失常和社會行為異常為前驅(qū)癥狀。,第三頁，共一百四十五頁。,第一節(jié) 概 論,癡呆是一種綜合癥，為一種后天獲得性智能障礙。ng)和機制、應(yīng)用、不良反應(yīng)。,目的(m249。o)學院藥理學教研室,廣州中醫(yī)藥大學,第一頁，共一百四十五頁。y242。,第二頁，共一百四十五頁。)清晰的病人，由于大腦器質(zhì)性或代謝性病變造成的持續(xù)性、進行性智能衰退。n)功能等。 AD病程320年，確診(qu232。qū)癡呆的患病率,美國前總統(tǒng)里根因患老年性癡呆而死亡。,第七頁，共一百四十五頁。ng)的進行性的神經(jīng)變性疾病,是老年癡呆的一種最常見的形式。ngzhu224。)淡漠或變得易于緊張和激動 C.日常生活能力：需要更長的時間完成以前能勝任的工作和家務(wù),第九頁，共一百四十五頁。jǐ)；不能寫出自己(z236。,第十頁，共一百四十五頁。ng)認為，皮層萎縮是AD患者的主要特征，可能導致AD患者的腦重量有所減輕，皮層萎縮主要發(fā)生在學習和記憶處理區(qū)，這種萎縮主要是由皮層突觸減少和神經(jīng)元死亡所引起的。)損傷，降低的能量代謝水平和紊亂的細胞鈣穩(wěn)態(tài)，如圖 16所示，正子斷層掃描（PET scan）顯示正常人較 AD 患者具有較高水平的葡萄糖吸收（紅色，黃色表示）。,AD的其它(q237。 另外AD患者中還出現(xiàn)樹突皺縮，包括樹突側(cè)棘減少和軸索體、樹突頂端的開始部分及較大樹突分枝處的不規(guī)則變化等現(xiàn)象。bāo)外的淀粉斑（senile plaque,SP）和神經(jīng)元內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)（neurofibril tangles,NET）。,AD的病理(b236。n)。,淀粉(di224。nǎo)內(nèi)的沉積是AD相關(guān)病理，包括神經(jīng)纖維纏結(jié)，突觸缺失和神經(jīng)細胞死亡的主要發(fā)病機制。ngd249。,第十八頁，共一百四十五頁。近年發(fā)現(xiàn)，三種早發(fā)型家族性常染色體顯著性遺傳（FAD）的AD致病基因，分別位于21號染色體、14號染色體和1號染色體，此外，ApoE基因是老年型AD的重要危險基因。)者，AD發(fā)病率明顯提高 自由基學說：活性氧簇的產(chǎn)生可導致線粒體功能障礙，激活細胞死亡程序、脂質(zhì)氧化，并可擾亂細胞膜。nglǐ)生理：,炎癥(y225。流行病學調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)高膽固醇血癥是老年性癡呆發(fā)病的早期危險因子，服用降膽固醇藥物可降低老年性癡呆的發(fā)病。)治療 藥物治療,在中國，一個(yī ɡ232。,AD的治療(zh236。n zhī)行為治療。li225。li225。,血管性癡呆(chīdāi)（VD）,各種腦血管疾病引起的腦功能障礙而產(chǎn)生的獲得性智能損害綜合征。zh236。,2024/11/10,AD動物模型,AD主要表現(xiàn)為認知(r232。)，模擬AD的前腦膽堿能體統(tǒng)的損害。 基底前腦組織切片顯示基底前腦膽堿能細胞絕大多數(shù)丟失，迷宮測試顯示大鼠學習記憶(j236。,2024/11/10,AD動物模型,一、前腦膽堿能系統(tǒng)損害模型： β淀粉樣多肽或β淀粉樣蛋白誘發(fā)AD β淀粉樣蛋白是AD患者老年斑的組成成分之一，與AD病理形成(x237。,第三十一頁，共一百四十五頁。 家兔腦內(nèi)注射鋁可產(chǎn)生神經(jīng)纖維纏結(jié)和學習障礙。 該模型模擬了AD樣神經(jīng)病理學特征：細胞(x236。 衰老的非靈長