【正文】 ? 艾司洛爾（ Esmolol):血漿半衰期 8min，用于室性心律失常，急性心肌局部缺血引入易水解基團結(jié)構(gòu)改造得長效藥物（降壓藥）吲哚洛爾 Pindolol每周只需服 1－ 2次波吲洛爾 opindolol可產(chǎn)生 96h作用納多洛爾 Nadolol每日只需服一次普萘洛爾的羥肟衍生物，先水解成酮，再還原成醇。 　親脂性部分 中間部分 親水部分中間部分－決定藥物穩(wěn)定性? 作用時間： CH2CO＞ CONH＞ COS＞ COO? 作用強度： COS＞ COO CH2CO CONH? 通常以 n = 23碳原子為最好? 在苯環(huán)和羰基之間插入 CH2， O，破壞了共軛體系，活性下降；插入 CH=CH，則保持活性。性質(zhì)利多卡因的合成鹽酸達克羅寧，刺激大，僅作表面麻醉藥。以 S代替酯鍵中的 O，則脂溶性增中大，顯效快。鹽酸普魯卡因的合成? Procaine易水解失效，不易貯存且持續(xù)時間短，需對其進行結(jié)構(gòu)改造。鹽酸普魯卡因性 質(zhì)? 鑒別：芳香族第一胺反應(yīng) 在稀鹽酸中與亞硝酸鈉生成重氮鹽，加堿性 ?萘酚試液，生成猩紅色偶氮染料。1890年證實苯佐卡因具有局部麻醉作用。用其他羧酸代替，麻醉作用降低或消失 —— 藥效基團。? 構(gòu)效關(guān)系不明顯。? 全身麻醉藥作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，包括吸入性麻醉藥和靜脈注射麻醉藥，使其受到可逆性抑制，從而使意識、感覺特別是痛覺消失和骨骼肌松弛。 代表藥物：咪唑斯汀? 不具中樞鎮(zhèn)靜作用，但優(yōu)于其他第二代 H1受體拮抗劑– 具有雙重作用：組胺 H1受體拮抗劑；有效抑制其他炎性介質(zhì)的釋放。? 前述的 Clemastine（氨基醚類）、 Acrivastine（丙胺類）、 Loratadine（三環(huán)類）和 Cetirizine（哌嗪類）都屬于非鎮(zhèn)靜性 H1受體拮抗劑。? 服藥后， cetirizine很快和很好地被吸收，作用時間長。 代表藥物：氯雷他定? 在肝臟迅速而廣泛地代謝，代謝產(chǎn)物主要為去乙氧羧基氯雷他定（地氯雷他定， Desloratadine），仍具有 H1受體拮抗作用，結(jié)合后經(jīng)腎消除 。 ? 臨床適用于過敏性鼻炎、花粉病、蕁麻疹、皮膚劃痕癥等 。 R構(gòu)型的左旋體的活性僅為消旋體的 1/90。臨床主要用于過敏性鼻炎，皮膚黏膜的過敏，蕁麻疹，血管舒張性鼻炎，枯草熱，接觸性皮炎以及藥物和食物引起的過敏性疾病。? 對于兩個芳基不同的氨基醚類手性藥物，其 S構(gòu)型體的活性通常高于 R構(gòu)型體。? 抗組胺作用弱于其他結(jié)構(gòu)類型，并具有中等程度的中樞鎮(zhèn)靜作用，還可引起胃腸道功能紊亂，局部外用可引起皮膚過敏。經(jīng)典的抗組胺藥物（第一代）：脂溶性很高，通過血腦屏障進入中樞，產(chǎn)生中樞抑制的副作用。nH3R：存在于腦神經(jīng)細胞及肥大細胞上，作用機制尚未完全確定。組胺與組胺各種受體亞型作用可產(chǎn)生不同效應(yīng) ：n H1R：存在于支氣管、胃腸道平滑肌及其他多種組織。? 增大 N取代側(cè)鏈的藥物：沙甲胺醇、沙美特羅? 長而無極性的側(cè)鏈也使作用強而持久，為目前治療哮喘夜間發(fā)作和哮喘維持治療的理想藥物。?β2起平喘作用， β1有心臟毒性。? 口服有效，作用時間較長。 ? 作用于 β(β1,β2）受體，擴張支氣管，加快心率。? 用于慢性心功能不全和休克的急救。?制止鼻黏膜和牙齦出血。? β碳上的醇羥基通過形成氫鍵與受體相互結(jié)合，其立體結(jié)構(gòu)對活性有顯著影響。 β苯乙胺衍生物苯乙胺衍生物 擬腎上腺素藥物的結(jié)構(gòu)通式擬腎上腺素藥物的結(jié)構(gòu)通式 ：：代表性擬腎上腺素藥物? R1 R2 R3 R4 R5 ? OH OH OH H CH3 腎上腺素? OH OH OH H H 去甲腎上腺素? OH OH OH H CH(CH3)2 異丙腎上腺素? OH OH H H H 多巴胺? OH CH2OH OH H C(CH3)3 沙丁胺醇 ? H H OH CH3 CH3 麻黃堿 adrenaline性質(zhì) ：? 分子中存在鄰苯二酚結(jié)構(gòu)。降低血壓。受體受體 分布分布 興奮結(jié)果興奮結(jié)果 興奮受興奮受體藥物體藥物的用途的用途 阻斷受體藥阻斷受體藥物的用途物的用途?受受體體 皮膚，黏皮膚，黏膜，內(nèi)臟膜，內(nèi)臟和腺體和腺體 a) 引起血管、子宮引起血管、子宮收縮收縮 。腎上腺素的生物合成途徑 由酪氨酸羥化酶（ tyrosine hydroxylase）將酪氨酸苯環(huán) 3位羥化生成多巴，再由芳香氨基酸脫羧酶將多巴脫羧生成多巴胺。大手術(shù)輔助藥首選藥物 泮庫溴銨的同型藥物維庫溴銨 vecuronium bromide 羅庫溴銨 rocuronium bromide 哌庫溴銨 pipecuronium bromide 瑞帕庫溴銨 rapacuronium bromide 第三節(jié)　腎上腺素受體激動劑第三節(jié)　腎上腺素受體激動劑adrenergic receptor agonists簡 介? 腎上腺素能神經(jīng)在調(diào)節(jié)血壓，心率，心力，胃腸運動和支氣管平滑肌張力等起很重要作用。兩者均較安全。合成 N2膽堿受體拮抗劑? 四氫異喹啉類 N受體拮抗劑 – 苯磺阿曲庫銨 ? 甾類 N受體拮抗劑 – 泮庫溴銨 苯磺阿曲庫銨　 Atracurium Besylate ? 避免了對肝、腎代謝的依賴性，解決了其他神經(jīng)肌肉阻斷劑應(yīng)用中的一大缺陷－蓄積中毒問題。臨床用作麻醉輔助藥。代表藥物：溴丙胺太林　? 季銨化合物，不易透過血腦屏障 ，中樞副作用小；? 外周抗 M膽堿作用較強，神經(jīng)節(jié)阻斷作用弱。 鹽酸苯海索 丙環(huán)定合成 M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系? X是酯鍵 COO， 氨基醇酯類 X是 O， 氨基醚類 將 X去掉且 R3為 OH， 氨基醇類 將 X去掉且 R3為 H， R1為酚苯基 氨基酚類 X是酰胺或?qū)?X去掉且 R3為甲酰胺，氨基酰胺類 合成 M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系? 氨基部分通常為季銨鹽或叔胺結(jié)構(gòu)。 R1和 R2也可以稠合成三元氧蒽環(huán)。? 所以臨床用更安全、也更易制備的 外消旋體。? 毒副作用 ： 中樞興奮性。 硫酸阿托品　 Atropine Sulphate ? 具有外周及中樞 M受體拮抗作用，但對 M1和 M2受體缺乏選擇性。溴新斯的明的結(jié)構(gòu)特點? 化學(xué)結(jié)構(gòu)由三部分組成– 季銨堿陽離子部分– 香環(huán)部分– 氨基甲酸酯部分? 陰離子部分可以是 Br或 CH3SO4溴新斯的明同型藥物溴新斯的明 Neostigmine Bromide 溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide 芐吡溴銨 Benzpyrinium Bromide 地美溴銨 Demecarium Bromide 第二節(jié)第二節(jié) 抗膽堿藥抗膽堿藥 anticholinergic drugs一、 M受體拮抗劑? 可逆性阻斷節(jié)后膽堿能神經(jīng)支配的效應(yīng)器上的 M受體，? 呈現(xiàn)抑制腺體（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支氣管和胃腸道平滑肌等作用。? 大劑量時可引起惡心、嘔吐、腹瀉、流淚、流涎等，可用阿托品對抗。? AChE一旦處于?；癄顟B(tài)，就不能再與其他乙酰膽堿分子結(jié)合，因而是非活性的。? 新近開發(fā)上市的乙酰膽堿酯酶抑制劑類藥物，則主要用于抗老年性癡呆。毛果蕓香堿的衍生藥物前藥：生物利用度，化學(xué)穩(wěn)定性氨甲酸酯類似物 ：長效3. 選擇性 M受體亞型激動劑? 西維美林 Cevimeline （ M1/M3 ） 2023年上市，口腔干燥癥 ? 呫諾美林 Xanomeline （ M1 ） 阿爾茨海默病 二、乙酰膽堿酯酶抑制劑? 膽堿能神經(jīng)興奮時釋放進入神經(jīng)突觸間隙的未結(jié)合于受體上的游離乙酰膽堿，會被 乙酰膽堿酯酶（ acetylcholinesterase， AChE）迅速催化水解，終結(jié)神經(jīng)沖動的傳遞。? 具有 M膽堿受體激動作用，對汗腺、唾液腺的作用強大，造成瞳孔縮小，眼內(nèi)壓降低。? 對胃腸道和膀胱平滑肌的選擇性較高，對心血管系統(tǒng)的作用幾無影響。 毒蕈堿 muscarine 煙堿 nicotine1. 膽堿酯類 M受體激動劑名稱 結(jié)構(gòu)式 臨床應(yīng)用 乙酰膽堿Acetylcholine —醋甲膽堿Methacholine 口腔黏膜干燥癥；支氣管哮喘診斷劑 卡巴膽堿Carbachol 青光眼；縮瞳 氯貝膽堿Bethanechol 腹氣脹；尿潴留 乙酰膽堿結(jié)構(gòu)改造 ? ACh對所有膽堿能受體部位無選擇性，導(dǎo)致產(chǎn)生副作用。 第一節(jié)第一節(jié) 擬膽堿藥擬膽堿藥 cholinergic drugs簡 介? 一類具有與乙酰膽堿相似作用的藥物? 按其作用環(huán)節(jié)和機制的不同，可分為：– 膽堿受體激動劑– 乙酰膽堿酯酶抑制劑 乙酰膽堿的生物合成途徑一、 膽堿受體激動劑? M受體 ：位于副交感神經(jīng)節(jié)后纖維所支配的效應(yīng)器細胞膜上存在膽堿受體，對毒蕈堿（ muscarine）較為敏感。遞質(zhì)傳遞神經(jīng)的沖動和信號，與受體結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)。– 膽堿酯類 ： 乙酰膽堿的合成類似物 ；– 生物堿類 ： 植物來源的生物堿及合成類似物。 膽堿酯類 M受體激動劑的構(gòu)效關(guān)系 ? 選擇性作用于 M受體，口服有效，且 S構(gòu)型異構(gòu)體的活性大大高于 R構(gòu)型異構(gòu)體。代表藥物：氯貝膽堿 　2. 生物堿類 M受體激動劑名稱 結(jié)構(gòu)式 臨床應(yīng)用 毒蕈堿Muscarine —毛果蕓香堿Pilocarpine 青光眼 檳 榔堿Arecoline驅(qū)絳 蟲 藥 ，瀉 藥代表藥物：毛果蕓香堿 ? 叔胺類化合物，但在體內(nèi)仍以質(zhì)子化的季銨正離子為活性形式。? 在堿性條件下， C3位發(fā)生差向異構(gòu)化，生成無活性的異毛果蕓香堿。? 在臨床上主要用于治療重癥肌無力和青光眼。此過渡態(tài)不穩(wěn)定，分解形成膽堿和乙酰化酶 B。3. 可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑? 生物堿類：毒扁豆堿 ? 季銨類： 溴新斯的明代表藥物：溴新斯的明? 可逆性膽堿酯酶抑制劑，臨床供口服；? 甲硫酸新斯的明供注射用；? 用于重癥肌無力和術(shù)后腹氣脹及尿潴留。? 因此導(dǎo)致乙酰膽堿的積聚，延長并增強了乙酰膽堿的作用，屬于 AChE可逆抑制劑。托品有 3個手性碳原子 C C3和 C5，由于內(nèi)消旋也無旋光性。? 還用于有機磷酸酯類中毒的解救。? 左旋體的中樞興奮作用比右旋體 強 8~50倍，毒性更大。當 R1和 R2為碳環(huán)或雜環(huán)時，可產(chǎn)生強的拮抗活性，兩個環(huán)不一樣時活性更好。由于 R3為 OH或 CH2OH時，可通過形成氫鍵使與受體結(jié)合增強，比 R3為 H時抗膽堿活性強，所以大多數(shù) M受體強效拮抗劑的 R3為 OH。? 環(huán)取代基到氨基氮原子之間的距離，以 n=2為最好，碳鏈長度一般在 2~4個碳原子之間，再延長碳鏈則活性降低或消失。 ? 神經(jīng)肌肉阻斷劑 ，與骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭處的運動終板膜上的 N2受體結(jié)合，阻斷神經(jīng)沖動在神經(jīng)肌肉接頭處的傳遞，導(dǎo)致骨骼肌松弛?？山o予抗膽堿酯酶藥逆轉(zhuǎn)。阿曲庫銨的同型藥物? 多庫氯銨（ doxacurium chloride）和米庫氯銨（ mivacurium chloride），前者起效稍慢（ 4~6min），維持長（ 90~120min），為一長效藥物；而后者起效快（ 2~4min），維持短（ 12~18min），為一短效藥物。? 肌松作用 較高 ，起效時間（4~6min） ， 持續(xù)時間（120~180min），無神經(jīng)節(jié)阻滯作用，不促進組胺釋放，治療劑量時對心血管系統(tǒng)影響較小。– α受體： α1（ α1A， α1B， α1D） α2（ α2A， α2B， α2C）– β受體： β1， β2， β3? 腎上腺素受體的所有已知亞型都屬于 G蛋白偶聯(lián)受