【正文】 酯或內(nèi)酰胺等，發(fā)生可逆性化學(xué)轉(zhuǎn)換的方法進(jìn)行分離。 ? 注意：酸堿處理對于相當(dāng)數(shù)量的生物堿是非常敏感的，會引起生物堿結(jié)構(gòu)的改變。 ? —— pH 梯度萃取法 。 利用不同生物堿的堿性差異而達(dá)到分離的目的 。提取液有機(jī)溶劑部分 稀酸部分稀酸水 ( 如 1 2 % 鹽酸 )提多次有機(jī)溶劑部分 稀酸部分過瀘后用乙醚 , C H C l3分別去雜稀酸部分 C H C l 3 或乙醚部分C H C l3部分乙醚部分 水溶液部分總堿 1 總堿 2加 1% 氨水堿化分別用乙醚 ,C H C l3提取水洗干燥回收乙醚水洗干燥回收 C H C l3 若生物堿為弱堿 ,多以游離堿存在 ,則處理方 法稍有不同 : 酸水部分少量水濕潤藥材粉末 ( 生物堿弱堿 ( 游離 ))乙醚 , 或 C H C l 3 提取多次生藥殘?jiān)颐?, 或 C H C l 3 提取部分酸水提取多次弱堿性生物堿總堿C H C l3 部分酸水部分水部分堿化C H C l3 提取多次過瀘后用乙醚 , C H C l3分別去雜稀酸部分 C H C l 3 或乙醚部分干燥回收 C H C l3? 二、生物堿的純化 ? 不同的生物堿純化方法不同，除季胺堿和少數(shù)水溶性生物堿外，一般的純化方法流程見 p190 ? 三、生物堿的分離 ? 分離的方法分為系統(tǒng)分離與特定分離，前者是把提取得到的生物堿按類型分組，帶有研究的性質(zhì)，后者針對某一組分進(jìn)行分離，具有生產(chǎn)實(shí)用價值。此后 ,含有生物堿的酸水部分 ,經(jīng)過濾后用乙醚或氯仿等洗去脂溶性雜質(zhì) (有些生物堿也能溶于氯仿中 ,故氯仿部分應(yīng)進(jìn)一步檢查 )。 ①生物堿的檢識 ②生物堿的含量測定 第三節(jié) 提取與分離 ? 一、生物堿的提取 ? （一）酸水提取法（離子交換樹脂法、沉淀法） 冷提法（滲漉法、冷浸法） 酸性水 —— % ~ 1%H2SO HCl、 HOAc等 生藥 H+/H2O 藥渣 Alk ? OH/H2O H+/H2O OH 弱堿及雜質(zhì) 親水性 Alk 此法缺點(diǎn)： 提取液體積較大（濃縮困難） 提取液中水溶性雜質(zhì)多 解決方法： （ 1）離子交換樹脂法 （ 2）沉淀法 離子交換樹脂法 R S O3H N H R S O 3N H HN H4O HR S O3N H4N OH2+++ +++++ +氫離子型陽 生物堿鹽陽離子交換樹脂的銨鹽游離生物堿OH如：有機(jī)溶劑提取A l k離子交換樹脂有機(jī)溶劑萃取法 生 藥 殘 渣 CHCl3 CHCl3 H+/H2O 堿化 （ 如 NH4OH） （ 使 Alk游離 ） 滲濾 （ 或浸漬 ） （ 如 CHCl 乙醚 、 苯等 ） H+/H2O OH/H2O Alk沉淀 親水性 Alk 堿性較弱的 Alk ? 沉淀法 ? （ 1）酸提堿沉法 適用于堿性弱的生物堿藥 材 沉 淀 H2O H+/H2O提??；加堿堿化 水溶性 Alk、雜質(zhì) 不溶或難溶性 Alk ? （ 2）鹽析法：適用中等弱堿。如麻黃堿、咖啡堿與多數(shù)生物堿沉淀試劑不能發(fā)生反應(yīng)，因而只能用其它檢識反應(yīng)鑒別； ②中藥中有些非生物堿類物質(zhì)也能與生物堿沉淀試劑產(chǎn)生沉淀反應(yīng)，如蛋白質(zhì)、多糖、氨基酸、鞣質(zhì)等。 2）凈化處理： 生物堿的酸水提取液通常含有蛋白質(zhì)、多肽、鞣質(zhì)等成分，這些物質(zhì)也能與生物堿沉淀試劑發(fā)生沉淀反應(yīng)。12WO312WO3 四、沉淀反應(yīng) 用途： 鑒別 —— 試管、 TLC或 PPC顯色劑； 提取分離 —— 檢查是否提取完全。這類生物堿包括麻黃堿、苦參堿、秋水仙堿等 3．具有特殊官能團(tuán)的生物堿的溶解性 （ 1）具有 酚羥基（或羧基）的生物堿 這類生物堿稱為兩性生物堿，如嗎啡、青藤堿等。如奎寧、奎寧尼丁、辛可寧、吐根酚堿等生物堿的鹽酸鹽可溶于氯仿，麻黃堿草酸鹽難溶于水。 *酸、堿均為 1%。 三、溶解性 生物堿類成分的結(jié)構(gòu)復(fù)雜，其溶解性有很大差異，與其分子中 N原子的存在形式、極性基團(tuán)的有無、數(shù)目以及溶劑等密切相關(guān)。 ? 胍基型 ： 供電基和氮原子上未共享電子對共軛，堿性增強(qiáng)（共軛酸的高度共振穩(wěn)定性 ,使共軛酸穩(wěn)定， Ka小，則 pKa大，堿性強(qiáng)）。 供電子共軛效應(yīng)使 堿性增強(qiáng) 。 季銨堿分子中的氮原子最外層有九個電子 ， 極易給出一個電子達(dá)到穩(wěn)定結(jié)構(gòu) ， 所以堿性強(qiáng) （ pKa＞ 11） 。 （二） 堿性強(qiáng)度表示方法 及其分類 ? 生物堿的堿性強(qiáng)弱可以用其共軛酸鹽的 pKa值 表示 p182,表 91。 旋光性：大多有旋光（不對稱碳原子或不對稱中心），且多呈左旋性。 顏色：大多無色。 (Securi nine)一葉 堿NOOHH哌啶類 (Pi peri dines)胡椒堿 (Pi peri ne)NOOO第二節(jié) 理化性質(zhì) ? 一、性狀 形態(tài) ：多呈結(jié)晶狀態(tài)，有一定熔點(diǎn)； ? 有的呈液態(tài)（小分子、無氧或氧呈酯鍵 菸堿、檳榔堿）。對心血管系統(tǒng)表現(xiàn)為心率加快、血壓升高，也可表現(xiàn)為心率減慢、血壓下降。如利血平等。 N+OOO C H 3O C H 3O H小檗堿（黃連素 ） 具有抗菌消炎作用 N +H 3 C OH OO HO C H 3C H 3 . O H 輪環(huán)藤酚堿 具有一定的肌松作用 ? （二）胍類生物堿：結(jié)構(gòu)中含有胍基 M eOHM e OC O O ( C H2)4 N HN H2N H益母草堿 leonurine 對動物子宮有增加其 緊張性與節(jié)律性、鎮(zhèn)靜及利尿的作用 CN HH 2 N N H 2胍 （三）有機(jī)胺類生物堿： 氮原子不結(jié)合在環(huán)狀結(jié)構(gòu)內(nèi) N H C O C H3OO M eM e OM e OO M e秋水仙堿 colchicine 治療急性痛風(fēng)，并有 抑制癌細(xì)胞生長的作用 紫杉醇 ( T a x o l )關(guān)附甲素 ( g u a n f u b a s e A )OOO HO A cO HHO B z O A cOP hO HN H B zONO HH OA c OO A c二萜治療卵巢癌、乳腺癌和肺癌 （四）脂氮雜環(huán)類生物堿 NC H 3C O O C H 3檳榔堿 這類生物堿氮原子結(jié)合在環(huán)的飽和碳原子上。 ：植物體中的氮氧化物約一百余種。生物堿在生物體中 的存在部位和含量往往差別很大，一般來說，含量在千分之一以上即為高含量。 第九章 生物堿 十九世紀(jì)德國學(xué)者 (morphine) 現(xiàn)從自然界中分離得到約 10000種 《 全國醫(yī)藥產(chǎn)品大全 》 中收載的藥物及其制劑達(dá)六十余種 植物中存在的生物堿大多有明顯的生理活性如： 鴉片中的 嗎啡 —— 鎮(zhèn)痛作用 麻黃中的 麻黃堿 —— 止喘作用 長春花中的 長春堿 —— 抗癌活性 黃連中的 小檗堿 —— 抗菌消炎作用 山莨菪堿 —— 抗中毒性休克作用 生物堿化學(xué)結(jié)構(gòu)的研究為合成藥物提供了線索，如： 概述 植物古柯中的有效成分古柯堿（ cocaine）雖有很強(qiáng)的局部麻醉作用，但是 毒性較大 ，久用容易成癮 NOOC2H5C2H5N H2普魯卡因 procaine (合成品 )局麻藥 N C H3HC O O C H3OO古柯堿 cocaine （可卡因） ? 指天然產(chǎn)的一類 含氮 的有機(jī)化合物； ? 多數(shù)具有 堿性 且能和酸結(jié)合生成鹽； ? 大部分為雜環(huán)化合物且 氮原子 在雜環(huán)內(nèi) ； ? 多數(shù)有較強(qiáng)的 生理活性 。了解生物堿的顯色反應(yīng)。? 本章要求： 1． 掌握生物堿的含義 。掌握常用生物堿的沉淀反應(yīng)。 ? 5． 掌握黃連、麻黃、洋金花、苦參、防己中所含生物堿的結(jié)構(gòu)類型、生物活性。在低等植物中，生物堿分布少，而且結(jié)構(gòu)一般為簡單。 類 ：以苷的形式存在于植物中； 類 ：多種吲哚類生物堿分子中的羧基，常以甲酯形式存在。 第一節(jié) 結(jié)構(gòu)與分類 ? 一、結(jié)構(gòu) ? 按氮原子是否結(jié)合在環(huán)上可分為兩大類：有機(jī)胺類和氮雜環(huán)類： ? （一）雜環(huán)化合物 NHNHNH吡咯 四氫吡咯 吲哚 N NH吡啶 六氫吡啶（哌啶） N喹啉 N 異喹啉 ? （二）有機(jī)胺類 ? RNH2 R4N+ NHR1R2NR1R2R3伯胺 仲胺 叔胺 季銨 二、分類 （一）季銨類生物堿： 此類生物堿氮原子呈四價。 莨菪堿是由莨菪醇（ tuopine）與莨菪酸（ tuopic aci