《諾氟沙星過程簡介》ppt課件-全文預覽
【正文】 用 60％的乙醇溶液分兩次在 50℃ 時溶解溴渣，NaBr的回收率達到 ％，二次溶解則能達到 ％。母液中尚有部分產(chǎn)品，可以濃縮一半體積后，冷卻，析晶，所得產(chǎn)品亦可用于下步投料。不同的乙基化試劑， O乙基產(chǎn)物生成量不一樣，采用 BrEt時較低。 ◆ 反應條件及影響因素 (1) 反應中所用 DMF要預先進行干燥，少量水分對收率有很大影響，所用無水碳酸鉀須炒過。 mp310℃ ，收率 79%。 ③用二苯醚或二苯砜為溶劑時，會減少反環(huán)物的生成，但價格昂貴。 (3) 該環(huán)合反應是典型的 Gould— Jacobs反應，考慮苯環(huán)上的取代基的定位效應及空間 效應， 3位氯的對位遠比鄰位活潑，但亦不能忽略鄰位的取代，條件控制不當便會按下式反應形成反環(huán)物。 3氯 4氟苯胺基亞甲基丙二酸二乙酯的合成 (第一步） ◆ 工藝原理 1,4加成，再消除 (或雙鍵上的親核取代－加成 消除機理 )。 優(yōu)缺點 ： 原料來源困難，操作較煩瑣，收率也較低。 運用 1乙基6氟 7氯 1， 4二氫 4氧 喹啉 3羧酸乙酯與硼化物形成螫臺物的方法， （即利用 4位羰基氧原子的 P電子向硼原子的空軌道轉(zhuǎn)移的特性，提高誘導效應， 激活 7氯， 純化 6氟），可選擇性地提高哌嗪化收率。 目前，國內(nèi)外較多地采用第一類型合成路線 ： 即以 3氯 4氟苯胺為起始原料，經(jīng)與 EMME (乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯 )縮合、經(jīng)烷基化劑乙基化得中間體 1乙基 6氟 7氯 1， 4二氫 4氧 喹啉 3羧酸乙酯，水解后哌嗪化得諾氟沙星。 發(fā)展狀況 ? 諾氟沙星是日本杏林公司 1978年合成的廣譜、高教、低毒的喹諾酮類抗感染藥物。 藥理毒理 本品為喹諾酮類抗菌藥，具有廣譜抗菌作用，尤其對需氧革蘭陰性桿菌的抗菌活性高，對下列細菌在體外具良好抗菌作用：腸桿菌科的大部分細菌，包括枸櫞酸桿菌屬、陰溝腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌等腸桿菌屬、大腸埃希菌、克雷伯菌屬、變形菌屬、沙門菌屬、志賀菌屬、弧菌屬、耶爾森菌等。易溶于醋酸及氫氧化鈉溶液中，熔點 218224℃ 。諾氟沙星為殺菌劑，通過作用于細菌 DNA螺旋酶的 A亞單位，抑制 DNA的合成和復制而導致細菌死亡。 其合成工藝路線大致有兩大類型： 一、經(jīng)分子內(nèi)親桉取代或 Deckmann環(huán)余方法先合成喹諾酮環(huán)后引入哌嗪基； 二、先引入哌嗪基，再逐步形成喹諾酮環(huán)。氟被取代的副產(chǎn)物可達 25%，給產(chǎn)物的分離純化帶來很大困難。 方法二 ： 以 2氟 5硝基苯胺為原料，經(jīng)重氮化、氯化，與哌嚷反應得 3哌嗪基 4氟硝基苯，經(jīng)還原、環(huán)合、 N乙基化、水解而得。實踐證明，這一步的反應很充分，平均收率達 %，并且與哌嗪的縮合更容易進行，從而使總收率可達到 62 %以上。 (2) 環(huán)合溫度應控制在 260～ 270℃ ，為避免溫度超過 270℃ ，可在將要到達 270℃ 時緩 緩加熱，反應開始后 ,反應液變得粘稠，為避免局部過熱，應快速攪拌。 ②加大溶劑用量可以降低反環(huán)物的生成，下面是一組溶劑用量與產(chǎn)物比例的實驗數(shù)據(jù)，從經(jīng)濟的角度來說，采用溶劑與反應物用量比
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