【正文】 一級標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)技術(shù)規(guī)范 (JJG 10061994) ? 中國藥品生物制品檢定所關(guān)于標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研制的規(guī)定 原材料精制、篩選 ↓ 結(jié)構(gòu)確證 ↓ 純度分析 ↓ 質(zhì)量檢驗(yàn) ↓ 分裝 ↓ 均勻性檢驗(yàn)、穩(wěn)定性檢驗(yàn)、協(xié)作標(biāo)定定值 ↓ 結(jié)果分析 ↓ 研制報(bào)告 PROGRAM 制備 程序 抗生素標(biāo)準(zhǔn)品的質(zhì)量要求 連續(xù)性（ Continuity ） ? 抗生素的臨床應(yīng)用劑量均以抗生素的效價(jià)單位為基礎(chǔ)，且在抗生素開發(fā)的前期依據(jù)其當(dāng)時(shí)測定的效價(jià)結(jié)果而制定。 ? 國際標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)是 — 級標(biāo)準(zhǔn)，無論是國際生物標(biāo)準(zhǔn)品還是國際化學(xué)對照物質(zhì)都是由 世界衛(wèi)生組織 (WHO)管理，并由它指定的專門實(shí)驗(yàn)室來制備的。 ?均由國務(wù)院獸醫(yī)行政管理部門指定的單位制備、標(biāo)定和供應(yīng)。 新獸藥申報(bào) 化藥標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的研制 農(nóng)業(yè)部獸藥審評中心 442號公告要求 ? 提供該項(xiàng)資料前提：國內(nèi)尚無該國家對照品 ? 提供資料內(nèi)容：標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)原料的精制方法 標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)標(biāo)定方法 標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)標(biāo)定記錄、結(jié)果 標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)標(biāo)定報(bào)告 何為獸藥標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)？ 《 中國獸藥典 》 2022年版定義 標(biāo)準(zhǔn)品、對照品系指用于鑒別、檢查、含量或效價(jià)測定的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。 ? 可列出參考文獻(xiàn) 標(biāo)準(zhǔn)起草 說明評審中的問題 總的來說，大部分申報(bào)資料的內(nèi)容都太簡單： ? 對參考的國內(nèi)外同品種產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的情況無任何交代。 標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范性的關(guān)鍵： 每寫一個檢測項(xiàng)目，都可在藥典上找到相應(yīng)的范例，逐句逐字（包括標(biāo)點(diǎn)符號的表示）都應(yīng)一致。 1. 檢測項(xiàng)目放臵位臵和順序需合理。 冷處： 2～ 10度。 （25萬單位） （ 2） 規(guī)格在 mg為單位表示； g為單位表示；如： 50mg； 。 片劑、復(fù)方制劑必要時(shí)簡述制法。l，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取對照品適量，同法測定。 【含量測定】 照高效液相色譜法（附錄 頁）測定。 重金屬 取熾灼殘?jiān)?xiàng)下遺留的殘?jiān)婪z查（附錄 頁第 法），含重金屬不得過百萬分之二十。 一般取樣量為 1g，限量為 %。 限度范圍： 根據(jù)樣品情況，保證樣品的穩(wěn)定性。 取樣量，附錄規(guī)定為 1g，標(biāo)準(zhǔn)中不再作規(guī)定。l分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。流速為每分鐘 。 如 “ 林可霉素 B” ； 不能明確 為某一單一物質(zhì)，僅知為某一類物質(zhì)時(shí)，標(biāo)題可定為 “ 有關(guān)物質(zhì) ” 、 “ 芳香第一胺 ”“ 雜質(zhì)吸光度” 。 原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂 無機(jī)陰離子：氯化物、硫酸鹽、硫化物 等。如用酸性溶液、堿性溶液或有機(jī)溶劑制備供試液進(jìn)行檢查的，稱為 XX溶液的澄清度。 注意概念 原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂 供試品取量（或供試品的濃度）、 pH值均應(yīng)保留 2位有效數(shù)字。 本品顯鈉鹽鑒別（ 1）的反應(yīng) （附錄 頁） 。對于具有同質(zhì)異晶現(xiàn)象的藥品，應(yīng)選用有效晶型的圖譜，晶型不一致需要轉(zhuǎn)晶的，應(yīng)規(guī)定轉(zhuǎn)晶條件。 原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂 規(guī)定一定濃度時(shí)供試溶液在最大吸收波長處的吸光度。 HPLC/GC法 ：以其主峰的保留時(shí)間與對照品比較作為鑒別，此類品種一般在含量測定項(xiàng)下已采用了該方法。 取本品適量（約相當(dāng)于磺胺甲噁唑 ），加稀鹽酸 5～ 7ml使成酸性，緩緩加熱數(shù)分鐘，冷卻，濾過，濾液加 液 4ml，用水稀釋成 10ml，加堿性 β萘酚試液 2ml，即生成橙紅色沉淀。 標(biāo)準(zhǔn)中具體敘述取樣量、試劑用量和操作方法，熔點(diǎn) /熔距。 原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂 （ 6）鑒別 鑒別試驗(yàn)是指用理化方法或生物學(xué)方法來證明已知藥品真實(shí)性的方法。 熔點(diǎn)：本品的熔點(diǎn) （附錄 頁）為 168 ～ 172℃ 。 順序：按溶解度大小依次排列 ； 溶解度相似的按溶劑的極性大小 ； 在酸或堿中的溶解度放在最后，最好注明濃度 。 原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂 （ 5）性狀 ? 藥品的外觀、臭、味和一般穩(wěn)定情況的表述。 胃蛋白酶：本品系自豬、羊 或牛的胃黏膜中提取制得的胃蛋白酶。混合物或組成不固定者，一般不列分子式和分子量 。 提交復(fù)審的標(biāo)準(zhǔn)竟然不是復(fù)核檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。 （ 3）進(jìn)口注冊中：企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)與注冊標(biāo)準(zhǔn)不一致。 （ 2）項(xiàng)目下無具體內(nèi)容表述：無菌、微生物限度，無可操作性 。 ② 細(xì)菌、霉菌、酵母菌計(jì)數(shù)方法的驗(yàn)證：至少應(yīng)進(jìn)行 3次獨(dú)立的平行試驗(yàn)，分別計(jì)算各試驗(yàn)菌每次試驗(yàn)的回收率。 ④ 需繪制完整的 溶出 /釋放曲線：包括上升曲線及達(dá)到平臺的階段。 ③ 轉(zhuǎn)速應(yīng)經(jīng)篩選確定，不宜過快 。 緩釋、控釋制劑 ：釋放度。 溶液劑、膏劑、糊劑 ：粒度、沉降體積比（混懸液）、乳化穩(wěn)定性（乳化外用液體制劑）、微生物限度。 ?方法選擇不合適： 簡單選用含量測定項(xiàng)下的色譜圖進(jìn)行歸一化法計(jì)算，無法對雜質(zhì)正確定量。 ?缺少針對性 ：對工藝和結(jié)構(gòu)相關(guān)的基本分析不足，對雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)分析極為薄弱。 ? 限度 制定應(yīng)有 依據(jù) 二類以下新藥可參考國際同類藥物限度標(biāo)準(zhǔn) ，原則上不得低 一類新藥或限度高于同類藥物，應(yīng)對雜質(zhì)進(jìn)行 安全性 評價(jià) 。 從而確定原料合成、提取和制劑生產(chǎn)過程中各生產(chǎn)工藝控制參數(shù)。 限度的確定 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究 ? 明確成鹽形式和比例： 亞甲基水楊酸桿菌肽 ? 確定水合物的結(jié)合形式 ：利用 TG、 DSC綜合判斷水分 ? 多晶型 /有效晶型的確定 ： ? 同一藥物的不同晶型在外觀、溶解度、熔點(diǎn)、溶出度、生物有效性等方面可能會有顯著不同，影響了藥物的穩(wěn)定性、生物利用度及療效。 ? 藥典附錄的一般規(guī)定。 含量測定 容量法、色譜法（ HPLC、GC、微生物檢定法 ） 容量法、色譜法（ HPLC、 GC、微生物檢定法 ） 項(xiàng)目設(shè)定：既要設(shè)臵通用性項(xiàng)目，又要設(shè)臵針對性項(xiàng)目。 顆粒劑 ：溶化性。 注射劑 ： 可見異物 、不溶性微粒（靜脈）、細(xì)菌內(nèi)毒素 /熱原 、無菌等。 （ 2） 鹽基鑒定 ：氯化物、硫酸鹽、氯化物等。 本身 理化特性 ：溶液劑 相對密度。 《 獸用化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)原則 》 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的前提 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的前提 ? 整體性 ? 嚴(yán)謹(jǐn)性 ? 各項(xiàng)目、指標(biāo)即相互補(bǔ)充，又相對獨(dú)立； ? 每項(xiàng)檢驗(yàn)僅規(guī)定一項(xiàng)方法為法定方法； ? 文字嚴(yán)謹(jǐn) ? 科學(xué)性 ? 限度的合理性 ? 方法的可操作性 ? 簡潔性 檢驗(yàn)方法易普及推廣 項(xiàng)目設(shè)定原則 ：既要設(shè)臵通用性項(xiàng)目，又要設(shè)臵針對性項(xiàng)目。 2. 考慮制備工藝對獸藥質(zhì)量的影響 ：如中間體、溶劑和輔料。新獸藥注冊 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立、 標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研制和藥敏試驗(yàn)的規(guī)范性 張秀英 1 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的重要性 2 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的前提 3 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究 4 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的編寫和規(guī)范性 5 質(zhì)量 標(biāo)準(zhǔn)起草說明編寫要求 ? 獸藥研究開發(fā)的重要內(nèi)容之一 化學(xué)藥品注冊分類及注冊資料要求第 12條： 提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說明 ? 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是控制產(chǎn)品質(zhì)量的有效措施之一 好的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：能充分地反映產(chǎn)品的特性、工藝生產(chǎn)水平、 產(chǎn)品特點(diǎn)。 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的重要性 1. 了解研制獸藥的特性 ：原料藥的結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)；制劑的劑型特點(diǎn)、成分控制等。 無菌、細(xì)菌內(nèi)毒素和微生物限度的驗(yàn)證方法參照獸藥典附錄相應(yīng)測定方法項(xiàng)的要求。 外觀、色澤等。 （ 1） 有效成分 結(jié)構(gòu) 的 鑒定 ：化學(xué)反應(yīng)、 TLC、 UV、色譜、 IR等 。 與 劑型 相關(guān)的檢查項(xiàng)目： 片劑 ：崩解時(shí)限、溶出度等。 可溶性粉 ：溶解性。 含量均勻度：主藥含量較低者。 注射液的 pH值（如恩諾沙星注射液的 pH值： ~） 。 國外已有原料：鹽酸沃尼妙林的限度 。 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究 ? 在進(jìn)行一般要求的各項(xiàng)測試基礎(chǔ)上，應(yīng)以適當(dāng)方法獲得藥物晶型數(shù)據(jù) I. 單晶 X衍射共認(rèn)的最可靠的方法 II. 粉末 X衍射常用方法 III. 紅外吸收光譜 IV. 熔點(diǎn) V. 熱分析 VI. 光學(xué)顯微鏡 ： 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究 ? 通過試驗(yàn)確認(rèn)有效晶型 ? 確定合適的工藝保證原料和制劑產(chǎn)品中為有效晶形。 ? 結(jié)構(gòu)確定 《獸藥雜質(zhì)分析指導(dǎo)原則》 規(guī)定 ： 對于表觀含量在