【正文】 入過量無水氨。報告時，所有數(shù)值單位為相對于 TMS 的 ppm。 實驗 熔點未加以調(diào)整。 為解決高溫下溶劑分解的問題，用二氧己環(huán)作為溶劑。 13C 光譜提供了命名為 9 的結(jié)構(gòu)的最好的證據(jù)。在回流條件下，得到了單基取代苯胺基產(chǎn)物 (對應(yīng)于 8 和 9)，盡管發(fā)現(xiàn)伴隨有乙氧基對第二個氟的取代反應(yīng)。苯胺與 2 的反應(yīng)可提供氯與氟取代基之間的反應(yīng)性的一個很好的對比。將該樣品加熱至 90oC 使得這兩個信號合并為一個 的信號。 因為了與之前報告的類似氯衍生物的化學(xué)性進行比較選擇了乙醇胺衍生物 6，我們對重新研究可比較氯衍生物， 4,6二氯 2(2羥乙基 )嘧啶的 13C 光譜比較感興趣。而 5 位的碳原子實際上是三聯(lián)體，其表明在位置 2 上發(fā)生了取代反應(yīng)，但是有兩組代表了C4 和 C6 的信號。因此使 2 與等量的乙醇胺在乙醇中反應(yīng)，并在室溫下攪拌一宿，得到 6 和 7 的混合物，二者的比例為 ~2:1，用 H 譜測得得率為 91%(示意圖 1）。因此，似乎是使用極性較小的溶劑可更好地控制簡單的一元胺嘧啶的形成，并 18 可確保多數(shù)為 2 位取代的同分異構(gòu)物。在該溶劑中無需加熱反應(yīng)物使其回流發(fā)生雙取代反應(yīng)。這后一行為與觀察的 1 的反應(yīng)相同，反應(yīng)中，供電子氨取代基的出現(xiàn) 使得連續(xù)取代變得更困難。我們選擇了 1 中曾經(jīng)使用的一些有代表性的親和試劑以便可以與 2 進行對比。這些研究結(jié)果與對 1 的取代中 2 位和 4 位之間的反應(yīng)性形成了鮮明對比。 有 人認(rèn)為相比 1，在親核取代反應(yīng)中 2,4,6 三氟嘧啶 (2)更具反應(yīng)性。單基取代生成帶有氨和乙醇胺的親 2 位取代，而苯胺使得 4 位取代的衍生物生成所需的產(chǎn)品 。 (3) 對最終產(chǎn)物 2氨基 4,6二 氟 嘧啶進行 氫譜、 質(zhì)譜分析。 (1) 以 2,4,6三氯嘧啶 為原料合成三氟嘧啶， 考察了反應(yīng)溫度，反應(yīng)時間，壓強，摩爾配比對產(chǎn)率的影響。由圖 可見，在其他條件不變的情況下， 2氨基 4,6二 氟 嘧啶產(chǎn)率隨時間的增加而增大，在反應(yīng)初期，三氯嘧啶產(chǎn)率增加較快， 反應(yīng)濃度較大 但 20min 后產(chǎn)率基本不變 ，反應(yīng)濃度減少，可能伴有其他產(chǎn)物生成， 因此取 20min 為最佳反應(yīng)時間。由圖 可見，在其他條件不變的情況下，產(chǎn)率隨溫 2氨基 4,6二 氟 嘧啶度的增加而增大， 活化能活性較高， 但過了65oC 之后，產(chǎn)率有所降低 ，活化能降低，并可能伴有其他副產(chǎn)物的生成，產(chǎn)品分解 。由圖 可見，在其他條件不變的情況 下， 2氨基 4,6二 氟 嘧啶產(chǎn)率隨反應(yīng)物配比的增加而增大，在1:1 后產(chǎn)率 略有減少，隨著反應(yīng)進行，濃度減少，并可能伴有其他副產(chǎn)物的生成 。 2氨基 4,6二 氟 嘧啶 的合成 摩爾配比對 2氨基 4,6二 氟 嘧啶產(chǎn)率的影響 表 摩爾配 比對產(chǎn)率的影響 No. 1 2 3 4 5 三氟嘧啶與氨基鈉 反應(yīng)配比 1: 1: 1: 1:1 1: 產(chǎn)量 產(chǎn)率 % 72..1 10 圖 不用的摩爾配比對產(chǎn)率的影響 反應(yīng)溶劑 DMSO 20ml。 壓強對三氟嘧啶產(chǎn)率的影響 表 不同壓強的三氯嘧啶產(chǎn)率 No. 1 2 3 4 5 壓強 MP 產(chǎn)量 g 產(chǎn)率 % 圖 不同壓強的三氯嘧啶產(chǎn)率 反應(yīng)物 氟化鉀 （ ， 99%），環(huán)丁砜 ， 2 ,4,6三氯嘧啶 ， 反應(yīng)溫度 160oC。 反應(yīng)時間 對 三氟嘧啶 產(chǎn)率的影響 表 不同時間的三氟嘧啶產(chǎn)率 No. 1 2 3 4 5 反應(yīng)時間 h 產(chǎn)量 g 產(chǎn)率 % 圖 不同時間的三氟嘧啶產(chǎn)率 反應(yīng)物 氟化鉀 （ ， 99%），環(huán)丁砜 ， 2,4,6三氯嘧啶 ， 反應(yīng)溫度 160oC。 溫度對 三氟嘧啶 產(chǎn)率的影響 表 不同溫度的三氟嘧啶產(chǎn)率 No. 1 2 3 4 5 反應(yīng)溫度℃ 140 150 150 170 180 產(chǎn)量 g 產(chǎn)率 % 8 圖 不同溫度的三氟嘧啶產(chǎn)率 反應(yīng)物 氟化鉀 （ ， 99%），環(huán)丁砜 ， 2,4,6三氯嘧啶 ， 反應(yīng)時間 2h。反應(yīng)物 2,4,6三氯嘧啶與氟化鉀配比按 1:， 1:， 1:， 1:， 1: 進行實驗。取樣分析，加水用乙酸乙酯萃取， GC 有兩個分子量 131的產(chǎn)品；應(yīng)該是異構(gòu)體；后處理，加入水中有灰色固體，母液用乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗，與固體混和，進行層析分離產(chǎn)品，展開劑 3（正己烷）： 1（ EA） TLC；產(chǎn)品點在下方。合并濾液。 5 試劑及儀器 實驗試劑（見表 1） 表 實驗試劑 試劑 級別 生產(chǎn)廠家 氟化鉀 分析純 天津市大茂化學(xué)試劑廠 環(huán)丁砜 分析純 天津市凱信化學(xué)工業(yè)有限公司 氨基鈉 分析純 天津市大茂化學(xué)試劑廠 乙酸乙酯 分析純 天津市大茂化學(xué)試劑廠 二甲基亞砜 分析純 天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司 無水硫酸鎂 分析純 天津市大茂化學(xué)試劑廠 乙醚 分析純 天津市凱信化學(xué)工業(yè)有限公司 氯仿 分析純 天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司 正己烷 分析純 天津市大茂化學(xué)試劑廠 注：其余試劑均購買于天津大茂化學(xué)試劑有限公司和上海國藥集團化學(xué)試劑有限公司 實驗儀器（見表 2） 表 實驗儀器 儀器名稱 生產(chǎn)廠家 磁力加熱攪拌鍋 鞏義市英峪予華儀器廠 旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器 鞏義市英峪予華儀器廠 顯微熔點測定儀 北京泰克儀器有限公司 Thermo iS10 傅立葉紅外光譜儀 蘇州鈞詮儀器有限公司 質(zhì)譜分析儀 北京泰克儀器有限公司 主要玻璃儀 器：滴液漏斗、三口燒瓶、溫度計、燒杯、抽濾瓶等 實驗原理 6 典型合成步驟 三氟嘧啶的合成 [11] 三口瓶中加入氟化鉀 （ ， 99%），環(huán)丁砜 ， 接減壓蒸餾裝置（注意密閉性） 升溫到 145oC，油泵減壓（ 810mmHg）蒸餾除 水，蒸餾少量的環(huán)丁砜（約1~2g）后，停止蒸餾。 2氨基 4,6二 氟 嘧啶 的合成 ： 投料三氟嘧啶和 DMSO，磁力攪拌，加入氨基鈉塊狀一塊，室溫攪拌，反應(yīng)液顏色有變化， 1530min 后顏色變黑，有明顯升溫。 論文研究方案 [11] 三氟嘧啶的合成 ： 加入氟化鉀，環(huán)丁砜，升溫到，油泵減壓蒸餾除水，蒸餾少量的環(huán)丁砜后，停止蒸餾。 量取乙腈溶液和氧化煙酸鉀溶 液 ，在冰浴條件下，用恒壓滴液漏斗緩慢 加入 草酰氯， 然后 攪拌 1h， 加熱回流 2h，溫度控制。無水乙醇和乙醇鈉放入三口瓶中， 充分 攪拌， 加入 鹽酸胍，室溫攪拌 1h，得 A 液：將上步得到的 (E)3(二甲氨基 )1(吡啶 2基 )2丙烯 1酮溶于無水乙醇中，得 B 液，在冰浴條件下將 B 液緩慢滴加到 A 液中， 升溫 ，反應(yīng) 5~7h， TLC 跟蹤反應(yīng)至終點。向回收磷酰氯后的物料中加入冰水，并用氫氧化鈉溶液調(diào)酸堿值，用 1,2二氯甲烷萃取、水洗、干燥、脫溶后得到產(chǎn)品 4,6二氯嘧啶 ，產(chǎn)率 %[10]。將 ROH 溶于DMSO 中， 充分 攪拌 后 加入 K2CO3和 5溴 2氯嘧啶， 加熱 反應(yīng) 1~5h， TLC 跟蹤。 2氨基 4,6二氯嘧啶的合成 [9] 將鹽酸胍加到乙醇鈉與乙醇的混合溶液中，滴加丙二酸二乙酯，升溫回流 3 小時，冷至室溫。 4羥基 3,5二甲基苯甲醛， 2氨基嘧啶和芝麻酚用季酮酸 和 Mannich堿縮合得到內(nèi)酯，再經(jīng)環(huán)化得苯并吡喃內(nèi)酯，可以抑制腫瘤的增長。 2氨基嘧啶在乙酸中氫 化，在溶劑異辛烷存在下生產(chǎn)亞氨基異構(gòu)體，用于光譜學(xué)的研究。 藥理學(xué)研究表明：這類化合物在殺菌、抗葉酸、抗癌癥、抗腫瘤、抗過敏、抗心血管疾病、抗真菌、抗病毒等方面具有很好的化療作用，嘧啶 及 嘧啶類化合物尤以其殺菌和抗腫瘤而受到人們 很多 的關(guān)注，它們是二氫葉酸還原酶 (DHFR)的抑制劑 ，可用于治療各種白血病、腫瘤、癌癥，此類化合物主要表現(xiàn)為藥理學(xué)活性，其農(nóng)藥學(xué)活性報道的很少，因此近幾年來對嘧啶 及 嘧啶類化合物的合成及農(nóng)藥學(xué)活性展開了探索性的研究，并獲得了很 大 的 發(fā) 展 [3]。 1 嘧啶類化合物的意義 嘧啶類化合物具有重要的生物活性，在殺蟲劑、除草劑、殺菌劑和醫(yī)藥中間體等有廣泛的用處，所以受 到了 人們 很多 的關(guān)注 [1]。 .................................................................................................... 錯誤 !未定義書簽。 Ammonolysis 目錄 III 摘 要 ............................................... 錯誤 !未定義書簽。最終產(chǎn)物和中間產(chǎn)物