【正文】 （2010年修訂）》第五十六條規(guī)定：生產(chǎn)區(qū)內(nèi)可設中間控制區(qū)域，但中間控制操作不得給藥品帶來質(zhì)量風險。企業(yè)應對以上的項目進行評估，如果執(zhí)意要采用所提問題中的方式，則可能需要采取額外的控制措施?！　?？若需要，其標準是否與D級一致？什么樣的微生物監(jiān)控措施才是適當?shù)?？　　答：口服固體制劑的生產(chǎn)一般在D級下進行，通常不需要對產(chǎn)品進行動態(tài)微生物監(jiān)控，而應定期對微生物污染的水平進行監(jiān)測和評估。新修訂藥品GMP實施解答（九）：潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測的準備和培養(yǎng)能否在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)中間控制區(qū)進行？　　答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》對中間控制區(qū)域和質(zhì)量控制實驗室如何設置進行了規(guī)定：第五十六條　生產(chǎn)區(qū)內(nèi)可設中間控制區(qū)域，但中間控制操作不得給藥品帶來質(zhì)量風險；第六十三條　質(zhì)量控制實驗室通常應當與生產(chǎn)區(qū)分開。　　由于環(huán)境監(jiān)測所用培養(yǎng)基富含營養(yǎng)成分，容易長菌，如在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)配制、準備和培養(yǎng)，會極大增加藥品生產(chǎn)過程中的微生物污染風險。同時，如果保管不善，流出企業(yè)被非法利用，可能對患者造成嚴重風險，對企業(yè)的聲譽也會產(chǎn)生不良影響。取樣區(qū)的空氣潔凈度級別應當與生產(chǎn)要求一致。故以上幾種情況不建議使用取樣車。如風險較大，且采取相應措施后仍不能將風險控制在可接受范圍內(nèi)時，則不能共用；如風險較小，或采取措施后能夠?qū)L險控制在可接受的范圍內(nèi)，則可以共用?！　嶋H設置休息區(qū)時，企業(yè)還要考慮相關操作對于在休息區(qū)人員的影響如安全、勞動保護等因素。　　除非出現(xiàn)不能的客觀情形，都應當使用食用級或級別相當?shù)臐櫥瑒?。如果由于缺貨而無法買到，應及時向國家食品藥品監(jiān)管局及中檢院反映。企業(yè)一旦購買到法定標準品或?qū)φ掌分螅瑧匦聦η耙浑A段所用的工作對照品或標準品進行標化，以及時糾正標準品或?qū)φ掌返臋z驗誤差或偏差，進而對該期間所檢驗的原輔料進行風險評價，最終確認對產(chǎn)品是否造成影響。例如，注射劑產(chǎn)品，如無法對玻璃安瓿進行全檢，則企業(yè)必須對玻璃安瓿供應商的生產(chǎn)安瓿的起始物料、生產(chǎn)過程和質(zhì)量管理體系進行審計；企業(yè)還應定期委托其他有能力的單位對安瓿進行全檢，不僅確認安瓿質(zhì)量，同時也確認了安瓿生產(chǎn)企業(yè)的檢驗能力；最后，企業(yè)還應當根據(jù)產(chǎn)品的風險程度制定內(nèi)控質(zhì)量標準，如耐水性、折斷力等檢測。505912010）等。新修訂藥品GMP實施解答（十一）：我公司的天平、酸度計、壓力表、壓差計量具等均按照規(guī)定由法定計量檢定機構定期檢定。校準記錄應當標明所用計量標準器具的名稱、編號、校準有效期和計量合格證明編號，確保記錄的可追溯性?！　。鹤⑸鋭┲休o料活性炭的用量，是否一定要嚴格稱量準確投入使用？例如，依工藝處方比例按100%，95%或110%投料有影響嗎？稱量時是否必須要加除塵罩除塵？因為活性炭易飛揚，操作過程雖然不難，但是房間難以清潔。　　稱量過程中，企業(yè)應采取有效的措施控制粉塵的擴散，避免交叉污染。　　企業(yè)稱量室的設置，在防止物料的污染和交叉污染的前提下，應可根據(jù)企業(yè)的生產(chǎn)流程進行設計?！　榉乐辜に仡惙蹓m擴散至周圍環(huán)境中，企業(yè)應從產(chǎn)品對安全環(huán)保和人員健康保護方面的影響來確定排風的過濾器級別，并應對凈化處理的效果進行監(jiān)測和評估，以滿足安全環(huán)保的要求。505472008），青霉素類、激素類等產(chǎn)品生產(chǎn)區(qū)的排風應經(jīng)高效過濾器過濾后排放。　?。核幤稧MP要求配制的每一物料及其重量或體積應當由他人獨立進行復核，并有復核記錄。　　復核可以通過不同方式來實現(xiàn)，如：經(jīng)確認的稱量系統(tǒng)在稱量時，操作人員進行核對；或者是稱量過程中由操作人員大聲讀所稱物料的相關信息，復核人員一一進行核對等等?！　∑髽I(yè)在設計復核操作程序時需考慮到可操作性，而不是形式地、機械地要求。請問需要做更換周期的驗證嗎？如果需要做驗證，那么應當怎么做，從哪些角度來考慮？　　答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第四十三條規(guī)定：“應當按照操作規(guī)程對潔凈區(qū)進行清潔和消毒?！薄　崈魠^(qū)消毒劑定期更換的目的是為了防止產(chǎn)生耐受菌株，造成某一個階段內(nèi)的消毒劑消毒效果降低，可能導致潔凈區(qū)微生物污染超出可接受范圍。　　如果新增加消毒劑需要確定更換周期時，應當進行驗證?！　∑髽I(yè)是否需要采用甲醛熏蒸和臭氧交替使用的方法進行環(huán)境大消毒，應結合自身工藝類型、品種特點、物料性質(zhì)等，根據(jù)消毒效果驗證和定期的環(huán)境監(jiān)控數(shù)據(jù)，判斷現(xiàn)采用的消毒方式是否充分。企業(yè)應當根據(jù)自身實際情況綜合評價后自行選擇是否進行交替使用?！　≡O備維修中哪些是重大維修，再確認需要確認到何種程度，企業(yè)均需經(jīng)過風險評估來確認。新修訂藥品GMP實施解答（十四）：藥品GMP要求已清潔的生產(chǎn)設備應當在清潔、干燥的條件下存放?！　∑髽I(yè)可以采取任何有效措施來使設備達到干燥狀態(tài)，例如，使用壓縮空氣吹干等。風險評估的出發(fā)點就是檢驗儀器維修對原有的檢驗儀器性能確認結果的影響程度?！　。鹤詣踊螂娮釉O備的校準和檢查，在實際情況中會遇到一些不好拆裝的設備或儀器，比如由PLC控制的溫度，或由一些溫度模塊控制的，這一類可否用其它的比對法來進行校準或檢查？　　校準的目的是確保生產(chǎn)和檢驗用衡器、量具、儀表、記錄和控制設備以及儀器的示值準確性?！　υ|(zhì)定期監(jiān)測的目的是為了保證制藥工藝用水的質(zhì)量?！　。杭兓到y(tǒng)和注射用水系統(tǒng)，用紫外線定期消毒等是否就可以了？若不行，應該用什么方法？　　答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》要求企業(yè)應對純化水、注射用水管道進行清洗消毒，而沒有強制要求消毒的方式方法?！　∑髽I(yè)可以根據(jù)自身的設備情況以及消毒周期來確定具體的消毒和滅菌方式，并對其進行充分的驗證?！　z漏測試有多種方法，但無論哪種方法，均須使高效過濾器的上游形成固定濃度的氣溶膠或顆粒，然后在下游監(jiān)測顆粒的濃度，以測試是否泄漏。”該要求并非強制要求必須采用自動包裝，而是考慮了操作人員裸手接觸藥品所可能產(chǎn)生的污染。　　用一臺空調(diào)系統(tǒng)給不同級別區(qū)域（萬級、十萬級）送風，其成本往往高于兩個系統(tǒng)分別送風?！　【湎薅?、糾偏限度的制定依據(jù)是注射用水系統(tǒng)的歷史運行數(shù)據(jù)，應通過統(tǒng)計學的方式進行制定，但絕對不能超過藥品GMP要求的標準。新修訂藥品GMP實施解答（十六） ：藥品生產(chǎn)所用物料應當符合相應的質(zhì)量標準，那么，企業(yè)是否可以建立項目少于法定標準的內(nèi)控標準進行每批物料的全項檢查？　　答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第102條規(guī)定：藥品生產(chǎn)所用的原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料應當符合相應的質(zhì)量標準。并且，無論如何，企業(yè)應該具備物料的質(zhì)量控制能力。（2）應當對首次采購的最初三批物料全檢合格后，方可對后續(xù)批次進行部分項目的檢驗，但應當定期進行全檢，并與供應商的檢驗報告比較?！　o論如何，企業(yè)所采取的各種措施應當能確保所用物料符合法律、法規(guī)的規(guī)定和國家強制性標準。采用濕熱滅菌方法進行最終滅菌的，通常標準滅菌時間F0值應當大于8分鐘，流通蒸汽處理不屬于最終滅菌?！睂缇爱a(chǎn)品的微生物負載進行監(jiān)測，以確認能夠滿足滅菌能力。　　最終滅菌的無菌產(chǎn)品由于滅菌工藝的滅菌能力存在差異，企業(yè)應按照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第五十八條的規(guī)定：“應當根據(jù)所用滅菌方法的效果確定滅菌前產(chǎn)品微生物污染水平的監(jiān)控標準，并定期監(jiān)控。　　企業(yè)可以結合自身情況，從科學管理的角度出發(fā)決定是否需要其他相關部門共同審批。（3）工藝助劑、有害或有劇毒的原料、其它特殊物料或轉(zhuǎn)移到本企業(yè)另一生產(chǎn)場地的物料可以免檢，但必須取得供應商的檢驗報告，且檢驗報告顯示這些物料符合規(guī)定的質(zhì)量標準，還應當對其容器、標簽和批號進行目檢予以確認?！　τ谠纤幧a(chǎn)所用的物料，有一些特殊性：（1）《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》附錄2原料藥第15條規(guī)定：應當對每批物料至少做一項鑒別試驗?！　τ谥苿┊a(chǎn)品所用的物料而言，對于相關法規(guī)中明確要求進行全項檢驗的，應進行全項檢驗。能否直接使用集團公司的審計結果，還是要以集團公司對供應商的審計是否能夠確保子公司所生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量為標準進行判斷?！　?5．：制藥用水微生物污染達到警戒限度時，應當按照操作規(guī)程處理?！　?5．：我們公司有一老注射液車間準備進行改造，能否用一臺空調(diào)系統(tǒng)給不同級別區(qū)域（萬級、十萬級）送風？　　答：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范只是要求企業(yè)最終要做到何種標準，而不是要求企業(yè)如何進行工作。135542008）的要求，進行檢漏的測試。新修訂藥品GMP實施解答（十五）　 15．：我公司注射劑的洗烘灌聯(lián)動線中隧道烘箱的高效過濾器因沒有預留驗證口，導致無法進行PAO（氣溶膠）檢測，是否有其他方法進行檢測，使隧道烘箱能符合GMP的要求？　　答：藥品生產(chǎn)企業(yè)是高效過濾器的使用者，在安裝之后應進行檢漏測試?！　〖兓到y(tǒng)和注射用水的消毒有多重方式，例如：純化水系統(tǒng)可采用巴氏消毒或純蒸汽滅菌，注射用水可采用純蒸汽滅菌或過熱水滅菌等。如果是飲用水，其檢測標準可以參照飲用水的國家標準；若原水并非飲用水，則需要企業(yè)自行制定相關標準（應當在廠房設施的DQ階段建立而成，通過考察原水的質(zhì)量進而指導純化水制備的設計）。一旦采取這種方式，企業(yè)應當將所采取的方法規(guī)范化，使其能有效判定或控制校準結果的有效性?！　∷幤稧MP對校準過程中使用計量標準器具提出了要求，要求其應當進行校準，且應當符合國家有關規(guī)定。但是，很多時候，可能僅需進行PQ，甚至還可能僅僅是進行重新校準就足夠了，這需要企業(yè)根據(jù)儀器對檢測結果的影響程度而決定。另外，企業(yè)在干燥措施的設計過程中應當考慮經(jīng)濟性和可操作性，并防止所用的干燥措施對已清潔的設備產(chǎn)生二次污染?！　〈穑何⑸镌诔睗竦臓顟B(tài)下極易繁殖，已清潔的設備在清潔、干燥條件下存放的目的就是為了降低受到微生物污染的風險。例如，某些改造涉及設備結構變化，可能影響生產(chǎn)操作和產(chǎn)品質(zhì)量，則需要進行設計確認，并要針對性地進行IQ、OQ、PQ，必要時還要進行相應的工藝驗證和清潔驗證；如果僅僅是對某些非關鍵性的零部件更換（相同結構和功能），則一般不需要進行DQ，但要對新安裝的部件能否達到預定的功能進行評價，根據(jù)評價結果確定是否進行相應的IQ、OQ、PQ。此處的重大維修是指哪些維修？是重要部件更換還是設備結構變化或其他？再確認應當做哪些內(nèi)容，需要從設計確認開始，乃至IQ、OQ、PQ重新進行一遍嗎？　　答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第八十一條規(guī)定：經(jīng)改造或重大維修的設備應當進行再確認，符合要求后方可用于生產(chǎn)。因為甲醛熏蒸的效果要明顯強于臭氧。企業(yè)還可以通過對環(huán)境監(jiān)測時所發(fā)現(xiàn)的微生物進行菌種鑒定、研究，進一步評價所采取消毒方式的科學性、有效性。企業(yè)應當按照操作規(guī)程定期對潔凈區(qū)環(huán)境進行監(jiān)測，并及時進行監(jiān)測數(shù)據(jù)的趨勢分析，當微生物污染在可接受范圍內(nèi)，沒有明顯的上升趨勢，則可認為現(xiàn)有的消毒劑更換周期是可靠的。不得用紫外線消毒替代化學消毒?？傊?，企業(yè)應當結合生產(chǎn)設備和生產(chǎn)管理模式等來確定適合自身的有效的復核方式，確保所配制的每一物料及其重量（或體積）能夠避免混淆、差錯，避免污染和交叉污染。復核的內(nèi)容應當包括對稱量操作的復核和記錄的復核，如：物料是否正確，稱量環(huán)境是否符合要求，稱量儀器是否經(jīng)校準合格并在有效期內(nèi)校驗，計算是否正確，稱量記錄是否準確、完整，打印記錄的簽字確認等。　　眾所周知，藥品生產(chǎn)的稱量和配料操作在整個工藝過程中至關重要，為了最大限度降低這一操作過程中可能產(chǎn)生的污染、交叉污染、混淆和差錯等風險，要求這一操作應當由他人獨立進行復核。陽性檢測和菌種傳代二者均屬于有菌操作，建議在生物安全柜內(nèi)進行。bagout系統(tǒng)。新修訂藥品GMP實施解答（十二）：激素類藥品的空氣凈化系統(tǒng)，其排風應當經(jīng)過凈化處理，安裝中效過濾器能達到要求嗎？　　答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》要求生產(chǎn)某些激素類、細胞毒性類、高活性化學藥品應當使用專用設施（例如空氣凈化系統(tǒng)），并要求其排風應當經(jīng)過凈化處理。企業(yè)應關注捕塵設施的選擇，應便于操作、清潔、維護等，避免交叉污染的風險。如果企業(yè)認為按100%，95%或110%投料對產(chǎn)品質(zhì)量沒有影響，那么企業(yè)應該提供相應的數(shù)據(jù)證明其沒有影響，并已在注冊文件中被批準?！　撟⒁獾氖?，無論由法定機構檢定還是企業(yè)自行校準，企業(yè)都應關注校準的科學性和規(guī)范性?！　∷幤稧MP并未強制必須由法定計量檢定機構進行校準?！　SO14644對潔凈室的技術標準也有很強參考意義，另外國家食品藥品監(jiān)管局藥品認證管理中心組織編寫的《藥品GMP指南》中也列出了一些要求，如換氣次數(shù)企業(yè)應結合產(chǎn)品和工藝特點確定潔凈區(qū)的溫度和濕度范圍。但考慮到藥品生產(chǎn)企業(yè)對藥包材的檢測能力，企業(yè)應至少從三個方面控制此類包材的質(zhì)量：第一是對供應商審計，對供應商的生產(chǎn)和質(zhì)量管理體系進行深入審計；第二是供應商的質(zhì)量檢驗，確認供應商的質(zhì)量檢驗能力；第三是科學建立公司的內(nèi)控質(zhì)量標準。標化的過程和結果應當有相應的記錄。如果某些設備因一些特殊原因不能使用食用級或級別相當?shù)臐櫥瑒?，則需要設備具有嚴格的密封保障設施，并定期維護該設施，同時還要考慮維修時防止對潔凈區(qū)的污染。原料藥生產(chǎn)還經(jīng)常使用大量毒性有機溶劑，還應符合保證員工職業(yè)健康安全的相關法律法規(guī)?！　。荷a(chǎn)區(qū)內(nèi)如何設置休息區(qū)？是否一定要進行完全隔離呢？對于原料藥生產(chǎn)企業(yè)，原料藥的合成區(qū)內(nèi)如何設計休息區(qū)？　　答：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范對于休息室的要求主要是從對生產(chǎn)區(qū)、倉儲區(qū)和質(zhì)量控制區(qū)是否造成不良影響的角度進行了要求。如果想兩個車間的物料共用一個電梯，可以嗎？　　答：兩車間共用電梯，容易產(chǎn)生的質(zhì)量風險是物料間的污染和交叉污染?！　纳a(chǎn)管理及防止污染、交叉污染、混淆和差錯的角度分析，通常情況下，藥品生產(chǎn)企業(yè)的取樣作業(yè)較為繁重，應當設立單獨的物料取樣區(qū)。問：新版藥品GMP規(guī)定：通常應當有單獨的物料取樣區(qū)。采用專庫管理是最好的控制措施之一?！　。河∷b材料是否必須儲存于專庫，同時由專人進行管理？答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第一百二十五條規(guī)定，印刷包裝材料應當由專人保管，并按照操作規(guī)程和需求量發(fā)放?！　∮捎谒幤窓z驗（包括中間控制）往往會使用多種試劑、試液，同時會產(chǎn)生實驗后的廢棄物，所以中間控制實驗室的設置，必須要考慮對藥品質(zhì)量的影響?！　∥⑸锉O(jiān)控所采取的措施應與風險相適應?！　∮捎诟髌髽I(yè)的物料