化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更研究及案例分析(文件)
【正文】 前后該步反應(yīng)產(chǎn)物（或原料藥）質(zhì)量進(jìn)行對比研究。 如工藝變更涉及最后一步反應(yīng)中間體，則應(yīng)根據(jù)劑型的情況對變更前后原料藥的晶型、粒度等與制劑性能有關(guān)的物理性質(zhì)進(jìn)行比較研究。 2）提供變更后工藝的詳細(xì)研究資料，明確試驗(yàn)依據(jù)和文獻(xiàn)依據(jù)、工藝參數(shù)和條件確定的依據(jù)、工藝放大研究資料、數(shù)據(jù)積累與分析 …… 研究工作（續(xù) 1）： 3）雙氯芬酸鈉的結(jié)構(gòu)確證研究。 6）對連續(xù)生產(chǎn)的三批雙氯芬酸鈉進(jìn)行檢驗(yàn)。 新工藝流程： 2氰基（ 2， 3二氯苯基） 2胍亞胺基乙腈 環(huán)合 精制 結(jié)晶 干燥。 2）說明該中間體的生產(chǎn)單位。 案例 2：舒巴坦鈉（ Sulbactam Sodium） 原工藝： 案例 2：舒巴坦鈉（續(xù) 1） 新工藝：使用外購的舒巴坦酸取代原自己合成的舒 巴坦酸，經(jīng)一步成鈉鹽制得舒巴坦鈉。 案例 2：舒巴坦鈉（續(xù) 3） ? 如變更理由充足，需進(jìn)行如下研究工作： 1）提供充分、詳盡的舒巴坦酸的生產(chǎn)工藝和過程控制，以及質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)等； 2）根據(jù)舒巴坦鈉的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，對變更前后的終產(chǎn)品進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證研究； 案例 2：舒巴坦鈉（續(xù) 3） ? 如變更理由充足，需進(jìn)行如下研究工作： 3）參照中國藥典 2022年版二部，對工藝變更前后的舒巴坦鈉進(jìn)行質(zhì)量對比研究，必要時，對有關(guān)物質(zhì)檢查方法重新進(jìn)行方法學(xué)研究驗(yàn)證，修訂完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)； 4）對變更工藝后連續(xù)生產(chǎn)的三批舒巴坦鈉進(jìn)行檢驗(yàn)； 5）對變更前后的舒巴坦鈉進(jìn)行全面的穩(wěn)定性對比研究，考察項(xiàng)目要全面。 案例 3：頭孢硫咪（續(xù) 2） 研究工作： 1）與原工藝相比，新增工藝僅對頭孢硫脒的后處理方法進(jìn)行了變更，由于頭孢硫脒的合成路線未變，故對其化學(xué)結(jié)構(gòu)應(yīng)無影響，但可能影響頭孢硫脒的一些物理性質(zhì)，如晶型、溶解度、溶解速度等；由于純化工藝的不同，還可能對有關(guān)物質(zhì)的種類和含量帶來影響；由于精制過程中使用了甲醇等有機(jī)溶劑，應(yīng)對其殘留檢查進(jìn)行研究。 案例 4：桂利嗪（續(xù) 2） 中國藥典 2022檢查項(xiàng) 英國藥典 2022檢查項(xiàng) 堿度 氯化物 干燥失重 熾灼殘?jiān)? 重金屬 堿度 溶液的澄清度與顏色 有關(guān)物質(zhì) 干燥失重 灰分 重金屬 案例 4：桂利嗪（續(xù) 3） 有關(guān)物質(zhì)（ BP2022） 案例 4：桂利嗪（續(xù) 4） 研究工作： 1）由于工藝條件發(fā)生改變，可能引起原料藥雜質(zhì)情況的變化；本品合成工藝的起始原料用到了苯、哌嗪，有機(jī)溶劑增加使用了汽油等，其中苯為一類溶劑，汽油為混合溶劑，需進(jìn)行殘留檢查研究；由于工藝變更涉及到最后精制步驟，桂利嗪又為難溶性口服固體制劑原料藥，需進(jìn)行晶型、粒度等物理性質(zhì)研究。 5）根據(jù)修訂完善后的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，對兩種工藝條件下生產(chǎn)樣品進(jìn)行全面的穩(wěn)定性對比研究。 ? 根據(jù)不同的評價指標(biāo)，確定原料藥生產(chǎn)工藝變更是否可行。 ? 工藝變更會引起其他方面的變化，特別是原料藥的質(zhì)量特征。 3）修訂完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)質(zhì)量研究結(jié)果，增加有關(guān)物質(zhì)和殘留溶劑檢查等。 3）對變更工藝后連續(xù)生產(chǎn)的三批頭孢硫脒進(jìn)行檢驗(yàn)； 4）修訂完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，增加甲醇?xì)埩魴z查項(xiàng)。 變更理由：中國藥典 2022年版二部收藏該品種性狀為白色或類白色結(jié)晶性粉末，生產(chǎn)工藝有溶媒結(jié)晶和凍干。 ? 《 已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 》 明確提出原則上合成原料藥的化學(xué)反應(yīng)步數(shù)至少應(yīng)為一步以上（不包括成鹽或精制）。 案例 1：拉莫三嗪（續(xù) 3） ★ 如果合成路線不一致，需進(jìn)行全面的研究驗(yàn)證工作： 1）提供外購中間體的詳細(xì)工藝路線和制備方法； 2）對變更前后終產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量對比研究。 案例 1：拉莫三嗪（續(xù) 2） 重點(diǎn)關(guān)注：外購縮合產(chǎn)物的合成路線與原工藝中該中間體的合成路線是否一致。 五、案例分析 目前存在的主要問題： ? 對藥物研發(fā)規(guī)律認(rèn)識不到位 — 風(fēng)險控制意識 ? 關(guān)注重點(diǎn)錯位 — 重視經(jīng)濟(jì)指標(biāo)，忽視風(fēng)險評估與控制 ? 研究不系統(tǒng)，信息不全面 — 起始原料、關(guān)鍵中間體或試劑的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)、變更前 /后原料藥的雜質(zhì)狀況、結(jié)構(gòu)和含量的研究， …… ? 工藝研究與質(zhì)量研究脫節(jié) — 忽視生產(chǎn)工藝與各環(huán)節(jié)的整體關(guān)聯(lián) 案例 1：拉莫三嗪（ Lamotrigine） 案例 1：拉莫三嗪（續(xù) 1） 原工藝流程： 2， 3二氯苯甲酸 — 酰氰化 — 酰氯化 — 縮合 — 環(huán)合 — 精制 — 結(jié)晶 — 干燥。 晶型、粒度、溶解性等理化性質(zhì)； 參照英國藥典建立了新的有關(guān)物質(zhì)檢測方法，并 經(jīng)方法學(xué)驗(yàn)證，對單個雜質(zhì)及總雜質(zhì)進(jìn)行了檢測； 變更后工藝增加使用了甲苯、甲醇等溶劑，對檢測方法進(jìn)行研究并確立。新的中間體、反應(yīng)副產(chǎn)物 … ? 原料藥有關(guān)物理性質(zhì) — 晶型、粒度、堆密度 … ，可能影響制劑的效能和成型，對比研究 ? 變更部分在工藝路線中的位臵 — 最后一步反應(yīng)中間體＆原料藥物理性質(zhì)和穩(wěn)定性 ? 有效期 — 原料藥的穩(wěn)定性特性及質(zhì)量變化的程度，對比研究，變化趨勢和幅度 雙氯芬酸鈉的工藝變更 原工藝路線： 改進(jìn)后工藝路線： 研究工作： 1）明確變更目的，提供了變更后詳細(xì)工藝路線（包括操作條件、關(guān)鍵步驟及關(guān)鍵中間體質(zhì)控方法等情況）。如標(biāo)準(zhǔn)其他項(xiàng)目同時變更，需按相關(guān)指導(dǎo)原則進(jìn)行研究，提供充分依據(jù)。 研究工作
范文總結(jié)相關(guān)推薦
鄂ICP備17016276號-1