【正文】 美國(guó) 三苯乙醇 治高血脂癥 白內(nèi)障、陽(yáng)萎、 ＞ l000人，占 1％ 1956— 1961 歐洲、南美 反應(yīng)停 治妊娠反應(yīng) 海豹樣畸胎 ＞ l萬(wàn)人，死亡 5千人 1967 歐洲 氨苯惡唑啉 減肥 肺動(dòng)脈高壓 70%用藥者 1960 英、美、澳 異丙腎氣霧劑 止喘 嚴(yán)重心率失常、 死亡 3500人 1963— 1972 日本 氯碘喹啉 治腸炎 脊髓變性、失明 中毒＞ 7856人，死 5％ 1933— 1972 美國(guó) 己烯雌酚 保胎 (先兆流產(chǎn) ) 陰道腺癌 (女 ) ＞ 300人 1968— 1979 美國(guó) 心得寧 抗心律失常 角膜、心包、腹 ＞ 2257人 累計(jì) 16種 死亡 2． 2萬(wàn)人 發(fā)生在我國(guó)的藥害情況： 我國(guó) 1990年的一項(xiàng)統(tǒng)計(jì)表明 ， 在我國(guó)的 180萬(wàn)聾啞兒童中有 60%， 約 100萬(wàn)人是由于用藥導(dǎo)致的 。 1961年以后，這些國(guó)家忽然發(fā)現(xiàn)許多新生兒的上肢、 下肢特別短，甚至沒(méi)有臀部和退部，手和腳直接連在身 體上，有的嬰兒還有心臟和消化道畸形，多發(fā)神經(jīng)炎等。醫(yī)務(wù)人員在此基礎(chǔ)上又?jǐn)U大調(diào)查，在其它地方也證明了這種情況。 國(guó)外藥害事件舉例： 1) 二硝基酚、三苯乙醇 引起的白內(nèi)障事件；上世紀(jì) 30 年代，一些西方國(guó)家應(yīng)這兩種藥物導(dǎo)致白內(nèi)障發(fā)病分別為100萬(wàn)和 1000人； 2) 異丙基腎上腺素氣霧劑 事件；引起心率失常 、 心衰 ，死亡約 3500人； 3) 氨基比林 引起嚴(yán)重的白細(xì)胞減少癥； 1931～ 1934年間，僅美國(guó)就死亡 1981人； 4） 含汞藥物 引起中毒；英格蘭、威爾士地區(qū) 1929～1948年間，死亡 585人； （ 5） 氯碘羥喹 引起亞急性脊髓視神經(jīng)病 (SMON)： 僅日本就有 11007人受害，死亡 1000多人。 1961年 “反應(yīng)停” 事件，轟動(dòng)了世界，受到 社會(huì)輿論的譴責(zé)，引起了醫(yī)藥界的廣泛重視。 繼發(fā)反應(yīng) （ Secondary effect） 由于藥物的治療作用所引起的不良后果 ， 如二重感染 、 菌群失調(diào) 。 毒性作用 （ Toxic effect） 由于病人的個(gè)體差異 ， 病理狀態(tài)或合用其他藥物引起敏感性增加 ， 在治療量時(shí)出現(xiàn)的毒性反應(yīng) 。 藥品不良反應(yīng) 與 藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè) 郭大志 安徽中聯(lián)醫(yī)藥有限公司 一 藥品不良反應(yīng)的基本知識(shí) 1 藥品不良反應(yīng)的定義： 根據(jù) WHO的定義，我國(guó)將藥品不良反應(yīng) (Adverse Drug Reaction, ADR)定義 為藥品在正常用法用量情況下出現(xiàn)的與用藥目的無(wú)關(guān)的或意外的有害反應(yīng) 。 因服用劑量過(guò)大而發(fā)生的毒性作用 ， 不屬于藥物的不良反應(yīng) 后遺反應(yīng) （ After effect） 指停藥后血藥濃度已降至有效濃度以下，但生物效應(yīng)仍存在。 特異性遺傳素質(zhì)反應(yīng) （ Idionsyncratic reaction） 指少數(shù)病人用藥后 ， 發(fā)生與藥物本身藥理作用無(wú)關(guān)的反應(yīng) 。 1962年 世界衛(wèi)生大會(huì)建議各國(guó)建立藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)。 70年代時(shí)有 7297名受害者向日本 32個(gè)地方法院、 7個(gè)高等法院起訴，到 1982年，有 5249名患者獲得 1195億日元的賠償（現(xiàn)在約合人民幣 90億元），由當(dāng)時(shí)生產(chǎn)該產(chǎn)品的三個(gè)藥廠分擔(dān)； （ 6） 二碘二乙基錫 引起中毒：這個(gè)藥品上市僅 3個(gè)月，就引起中毒 270人，死亡 110人，平均每月死 30多人。美國(guó)FDA此后禁止孕婦使用己烯雌酚，避免了類似癌癥的重復(fù)發(fā)生。 經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期流行病學(xué)調(diào)查研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，證明“海 豹肢畸形”是由于患兒母親在妊娠服用沙利度安所致。 并且還在以每年 2～ 4萬(wàn)人的速度遞增 。 有資料表明 ， 近年來(lái)這個(gè)比例還有增加的趨勢(shì) 。 表 . 歷年來(lái)與藥物有關(guān)的后天性耳聾的調(diào)查情況 調(diào)查年份 后天性耳聾人數(shù) 藥物有關(guān)的人數(shù) 所占 % 19551956 600 30 19631964 2,581 318 19741975 11,608 2,298 1979 1981 1,376 511 長(zhǎng)期以來(lái)，我國(guó)人民深受 ADR的危害。 我國(guó)人口眾多 ， 使用藥品的機(jī)會(huì)多 ， 發(fā)生藥物不良反應(yīng)的機(jī)率也高 ， 由于我國(guó)處于初級(jí)階段 ， 人們對(duì)藥品能帶來(lái)不良反應(yīng)的概念還不十分清楚 ， 加上客觀上醫(yī)護(hù)人員的素質(zhì)和診治疾病的能力有限 ， 誤診誤治 、 不合理用藥甚至濫用藥品現(xiàn)象相當(dāng)普遍 。 國(guó)內(nèi)外曾經(jīng)發(fā)生的令人震驚的重大藥害事件 ， 如 1961年首先在德國(guó)發(fā)現(xiàn) “ 反應(yīng)停引起海豹兒 ” ； 1922年在歐洲發(fā)現(xiàn)并于 11年后證實(shí) “ 氨基比林引起粒細(xì)胞減少癥 ” ； 1982年我國(guó)流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn) “ 四咪唑引起遲發(fā)性腦病 ” ；以及氨基糖甙類抗生素藥物致聾 、 精神藥物成癮等 ， 引起了發(fā)達(dá)國(guó)家的警覺(jué) ， 從六十年代起先后開(kāi)展了藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作 ， 采取各種手段和措施 ， 避免和減少藥害蔓延 。上市前藥品不具備在特殊患者人群（如老年、兒童患者）中使用的經(jīng)驗(yàn)； （ 4）用藥條件控制嚴(yán)格。 所以，新藥的有效率、長(zhǎng)期效應(yīng)、不良反應(yīng)、新的適應(yīng)癥，以及在臨床實(shí)踐中存在的可影響藥效的多種因素，在藥品上市前均缺少研究。 ADR發(fā)現(xiàn)與管理時(shí)間 藥品 不良反應(yīng) 受害人數(shù) 上市年份 警覺(jué)年份 證實(shí)年份 管制年份 非那西丁 腎損害、溶血 2022余人，死亡 500余人 1887 1953 1959 1974 異丙基腎上腺素氣霧劑 嚴(yán)重心律失常、心衰 死亡約 3500人 1961 1965 1968 1968 心得寧 皮炎 至少 2257人 1970 1972 1974 1975 角膜結(jié)膜炎 1970 1974 1975 1975 硬化性腹膜炎 1970 1974 1975 1975 已烯雌酚 少女陰道腺癌 300余人 1948 1970 1971 1971 2. 藥品不良反應(yīng)的危害性 根據(jù) WHO和其它國(guó)家調(diào)查的結(jié)果測(cè)算，我國(guó)每年 5000萬(wàn)病人住院，其中至少 250萬(wàn)人與 ADR有關(guān)， 50萬(wàn)人屬于嚴(yán)重反應(yīng)，這部分人每年可引起19萬(wàn)多人死亡。由藥源性病癥帶來(lái)的損失高達(dá) $760億； 英國(guó)：有 5000萬(wàn)人口，每年用于救治 ADR受害者的費(fèi)用可達(dá) 26億英磅，約合 $39億。 60年代成立了藥品安全委員會(huì)，建立了藥品上市后監(jiān)測(cè)制度。 70年代建立了藥品再評(píng)價(jià)制度和再審查制度 。當(dāng)時(shí)主要是收集 氯霉素 引起的血液系統(tǒng) ADR。 如，治療感冒的 PPA（ 苯丙醇胺或鹽酸去甲麻黃堿）， FDA將其列入“危險(xiǎn)藥物”用了 5年時(shí)間。 禁忌癥 ： 增加對(duì)該藥有禁忌癥的人群。 過(guò)量： 超過(guò)推薦劑量而導(dǎo)致住院、延長(zhǎng)住院時(shí)間，嚴(yán)重或永久致殘或死亡。 經(jīng)利益 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，風(fēng)險(xiǎn)大于利益的藥品，從市場(chǎng)上撤消。 近年來(lái)從美國(guó)市場(chǎng)撤出的處方藥舉例 藥 名 作 用 類 別 生產(chǎn)地 上市時(shí)間 撤出時(shí)間 芬氟拉明 食欲抑制劑 法國(guó) 199 199 特非拉定 H1受體拮抗劑 美國(guó) 199 199 阿斯咪唑 H1受體拮抗劑 比利時(shí) 198 1 199 西沙比利 胃動(dòng)力促進(jìn)劑 比利時(shí) 202 202 格帕沙星 喹諾酮類 日本 199 1 199 1 溴芬酸鈉 鎮(zhèn)痛劑 美國(guó) 199 199 西立伐他丁 還原酶抑制劑 德國(guó) 199 1 202 （四）埃利斯宣言 WHO國(guó)際藥物監(jiān)測(cè)合作中心等國(guó)際組織于 1997年 9月 27日在意大利西西里島的埃利斯城堡聯(lián)合召開(kāi)了由 30個(gè)國(guó)家參加的發(fā)展藥物監(jiān)測(cè)信息交流國(guó)際會(huì)議，發(fā)表 了 “埃利斯宣言” 。 5. 保證在發(fā)生以外問(wèn)題時(shí) ,對(duì)問(wèn)題能夠迅速辨認(rèn) , 并能有效地進(jìn)行處理。 藥物方面： 藥物雜質(zhì)：如膠囊的染料常引起固定性藥疹 藥物的污染：污染藥可引起嚴(yán)重的 ADR 藥物的劑量：用量過(guò)大發(fā)生中毒反應(yīng) ， 甚至死亡 劑型的影響：同種藥物不同劑型吸收不同 ， 引起反應(yīng)不同 藥物的質(zhì)量問(wèn)題：不同廠家技術(shù)差別、藥質(zhì)不同、反應(yīng)不同 藥理作用：長(zhǎng)期用激素 ， 出現(xiàn)類腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥 機(jī)體方面： 種族差別：異丁苯酸在英國(guó)多發(fā)肝損傷 ， 在日本少見(jiàn) 性別：藥物性皮炎男女比率為 3﹕ 2 年齡： 60歲以下發(fā)生 ADR為 %， 60歲以