【正文】 1,第九章 緩、控釋制劑(zh236。j236。),第一頁(yè)，共一百五十二頁(yè)。,2,本章學(xué)習(xí)(xu233。x237。)要求：,掌握緩(控)釋制劑的概念和特點(diǎn)。 掌握緩(控)釋制劑的釋藥原理及方法。 了解緩(控)釋制劑的處方和制備工藝。 掌握緩(控)釋制劑的處方設(shè)計(jì)和體內(nèi)(tǐ n232。i)外評(píng)價(jià)方法。,第二頁(yè)，共一百五十二頁(yè)。,3,教學(xué)內(nèi)容,第一節(jié) 概述 第二節(jié) 口服定時(shí)(d236。nɡ sh237。)和定位釋藥系統(tǒng) 第三節(jié) 靶向制劑,第三頁(yè)，共一百五十二頁(yè)。,4,第一節(jié) 概述(ɡ224。i sh249。),第四頁(yè)，共一百五十二頁(yè)。,5,一、概述(ɡ224。i sh249。),〔一〕、有關(guān)緩釋及控釋制劑的概念 中國(guó)藥典2005年版的定義 系指在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢(huǎnm224。n)地非恒速釋放藥物，其與相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率比普通制劑減少一半或給藥頻率比普通制劑有所減少，且能顯著增加患者的順應(yīng)性的制劑。,第五頁(yè)，共一百五十二頁(yè)。,6,控釋制劑(controlled release preparation) ：系指在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地恒速或接近恒速釋放，其與相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率比普通制劑減少一半或給藥頻率比普通制劑有所減少，血藥濃度比緩釋制劑更加(g232。njiā)平穩(wěn)，且能顯著增加患者的順應(yīng)性的制劑。,第六頁(yè)，共一百五十二頁(yè)。,7,緩釋制劑從釋藥速率曲線圖中至少選出3個(gè)取樣時(shí)間點(diǎn)，第一點(diǎn)開(kāi)始(kāishǐ)0.5～2小時(shí)的取樣時(shí)間點(diǎn)，用于考察藥物是否有突釋；第二點(diǎn)為中間的取樣時(shí)間點(diǎn)，用于確定釋藥特性；最后的取樣時(shí)間點(diǎn)，用于考察釋藥量是否根本完全。此3點(diǎn)可用于表征體外緩釋制劑藥物釋放度。 控釋制劑除以上3點(diǎn)外，還應(yīng)增加2個(gè)取樣時(shí)間點(diǎn)。此5點(diǎn)可用于表征體外控釋制劑藥物釋放度。釋放百分率的范圍應(yīng)小于緩釋制劑。,第七頁(yè)，共一百五十二頁(yè)。,8, USP26版對(duì)緩釋制劑(zh236。j236。)及控釋制劑(zh236。j236。)的定義,緩釋 (sustained release)、 控釋 (controlled release)、 長(zhǎng)效(prolonged release) 等視同延釋 (extended release)，比普通速釋制劑的給藥次數(shù)至少減少1/2或者顯著提高(t237。 gāo)病人服藥順應(yīng)性或治療效果的制劑。,第八頁(yè)，共一百五十二頁(yè)。,9,調(diào)釋 (modified release) 制劑是藥物釋放時(shí)間或釋放部位適合治療需要或與普通制劑相比較(bǐji224。o)更方便用藥的制劑。 調(diào)釋制劑包括延釋制劑或遲釋制劑(delayed release)，后者即通常意義上的腸溶制劑。,第九頁(yè)，共一百五十二頁(yè)。,10,第十頁(yè)，共一百五十二頁(yè)。,11,二 緩(控)釋制劑的釋藥原理(yu225。nlǐ)和方法,釋藥原理 緩(控)釋制劑主要有骨架型和貯庫(kù)型兩種。 藥物以分子或微晶、微粒的形式均勻分散在各種載體(z224。itǐ)材料中，那么形成骨架型緩、控釋制劑。 藥物被包裹在高分子聚合物膜內(nèi)，那么形成貯庫(kù)型緩、控釋制劑。 釋藥原理主要有溶出、擴(kuò)散、溶蝕、滲透壓或離子交換。,第十一頁(yè)，共一百五十二頁(yè)。,12,假設(shè)固體外表藥物濃度為飽和濃度Cs，溶液主體中藥物濃度為C，藥物從固體外表通過(guò)邊界層擴(kuò)散進(jìn)入溶液主體，藥物的溶出速度(s249。d249。)dC/dt用NoyesWhitney方程描述: dC/dt=KS(CsC), 式中，K－溶出常數(shù)(K=D/V?)，D－藥物擴(kuò)散系數(shù)， ?－擴(kuò)散層邊界厚度，V－溶出介質(zhì)的量，S－溶出界面的面積。 在漏槽條件下，C→0：dC/dt=KSCs,1 溶出原理(yu225。nlǐ),第十二頁(yè)，共一百五十二頁(yè)。,13,根據(jù)NoyesWhitney溶出速度公式，通過(guò)減少藥物的溶解度，增大藥物粒徑，以降低藥物的溶出速度到達(dá)長(zhǎng)效作用，具體方法有： 1)、制成溶解度小的鹽或酯，如青霉素普魯卡因鹽、睪丸素丙酯。 2)、與高分子化合物生成(shēnɡ ch233。nɡ)難溶性鹽，如鞣酸與生物堿類藥物可形成難溶性鹽。 3)、控制粒子大小，藥物的外表積減小，溶出速度減慢。,第十三頁(yè)，共一百五十二頁(yè)。,14,以擴(kuò)散為主的緩、控制劑，藥物首先溶解(r243。ngjiě)成溶液后再?gòu)闹苿┲袛U(kuò)散出來(lái)進(jìn)入體液，其釋藥受擴(kuò)散速率控制。,2 擴(kuò)散(ku242。s224。n)原理,第十四頁(yè)，共一百五十二頁(yè)。,15,1)藥物的釋放以擴(kuò)散為主的結(jié)構(gòu)有以下幾種： (1)、水不溶性包衣膜 如EC包制的微囊和小丸，其釋放速度符合Fick第一定律：dM/dt=ADKΔC/L 式中， dM/dt －釋放速度， A－面積，D－藥物擴(kuò)散系數(shù)，K－藥物在膜和囊芯之間的分配系數(shù)， ΔC－膜內(nèi)外濃度差，L－包衣層厚度。 釋放過(guò)程可接近零級(jí)過(guò)程(假設(shè)A、D、K、ΔC、L恒定)或是非零級(jí)過(guò)程(假設(shè)A、D、K、ΔC、L中有一個(gè)或多個(gè)(duō ɡ232。)變化) 。,第十五頁(yè)，共一百五十二頁(yè)。,16,(2)、含水性孔道的包衣膜 如MC與EC混合組成(zǔ ch233。nɡ)的膜材，其釋放速度： dM/dt=ADΔC/L 釋放過(guò)程可接近零級(jí)過(guò)程(假設(shè)A、D、ΔC、L恒定)。,第十六頁(yè)，共一百五十二頁(yè)。,17,(3)、骨架型的藥物擴(kuò)散 骨架型緩、控釋制劑中藥物的釋放符合Higuchi方程： Q=[DS(p ?(2ASp)t]1/2 式中， Q－單位面積在t時(shí)間的釋放量，D－擴(kuò)散系數(shù)，p－骨架中的孔隙率，S－藥物在釋放介質(zhì)(ji232。zh236。)中的溶解度，－骨架中的彎曲因素，A－單位體積骨架中藥物含量。,第十七頁(yè)，共一百五十二頁(yè)。,18,Higuchi方程是基于： ①藥物釋放時(shí)保持偽穩(wěn)態(tài)(pseudo steady state)； ②A?S，即存在過(guò)量的溶質(zhì)； ③理想的漏槽狀態(tài)(sink condition)； ④藥物顆粒比骨架(gǔji224。)小得多； ⑤D保持恒定，藥物與骨架材料沒(méi)有相互作用。,第十八頁(yè)，共一百五十二頁(yè)。,19,假設(shè)D、S、 p、 ?、A保持恒定， 那么Q=kHt1/2 式中，kH－常數(shù)，即藥物的釋放量與t1/2成正比。 骨架(gǔji224。)型結(jié)構(gòu)中藥物的釋藥特點(diǎn)是不呈零級(jí)釋放。,第十九頁(yè)，共一百五十二頁(yè)。,20,2)利用擴(kuò)散原理到達(dá)緩、控釋作用的方法有： (1)包衣； (2)制成微囊； (3)制成不溶性骨架片劑； (4)增加粘度以減少擴(kuò)散速度(s249。d249。)； (5)制成植入劑； (6)制成乳劑。,第二十頁(yè)，共一百五十二頁(yè)。,21,3 溶蝕與擴(kuò)散、溶出結(jié)合 4 滲透壓原理(yu225。nlǐ) 利用滲透壓原理制成的控釋制劑，能均勻恒速地釋放藥物，比骨架型緩釋制劑更優(yōu)越。,第二十一頁(yè)，共一百五十二頁(yè)。,22,滲透泵型片劑結(jié)構(gòu)： 片芯為水溶性藥物和水溶性聚合物或其他輔料制成， 外面用水不溶性的聚合物，如醋酸纖維素、乙基纖維素或乙烯－醋酸乙烯共聚物等包衣，成為半滲透膜殼，水可滲進(jìn)此膜，但藥物不能。 一端殼頂用適當(dāng)方法(如激光)開(kāi)一細(xì)孔。 滲透泵型片劑片芯的吸水速度(s249。d249。)決定于膜的滲透性能和片芯的滲透壓。,第二十二頁(yè)，共一百五十二頁(yè)。,23,水滲透進(jìn)入(j236。nr249。)膜內(nèi)的流速: dV/dt=KA(ΔπΔp)/L 式中，K－膜的滲透系數(shù)，A－膜的面積，L－膜的厚度，Δπ－滲透壓差，Δp－流體靜壓差。 假設(shè)K、A、L、Δπ、Δp保持不變，那么dV/dt=K’,第二十三頁(yè)，共一百五十二頁(yè)。,24,藥物通過(guò)細(xì)孔的釋放速率： dm/dt=CsdV/dt= K’Cs 式中，K’－常數(shù)，Cs－膜內(nèi)藥物飽和溶液(bǎo h233。 r243。nɡ y232。)濃度。 只要膜內(nèi)藥物維持飽和溶液狀態(tài)，釋放速率恒定，即以零級(jí)速率釋放藥物。,第二十四頁(yè)，共一百五十二頁(yè)。,25,5 離子交換作用 藥物游離釋放： 樹(shù)脂(sh249。zhī)＋－藥物＋X＝樹(shù)脂＋＿X＋藥物＋ 樹(shù)脂－藥物+＋Y+＝樹(shù)脂＿Y+＋藥物 X和Y+為消化道中的離子，交換后游離的藥物從樹(shù)脂中擴(kuò)散出來(lái)。,第二十五頁(yè)，共一百五十二頁(yè)。,26,三、緩、控釋制劑(zh236。j236。)的設(shè)計(jì),(一)影響口服(kǒuf)緩、控釋制劑設(shè)計(jì)的因素 理化因素 (1) 劑量大?。?(2) pKa、解離度和水溶性； (3) 分配系數(shù)； (4) 穩(wěn)定性。,第二十六頁(yè)，共一百五十二頁(yè)。,27,生物因素 (1) 生物半衰期(t1/224h，不采用緩釋劑型；t1/21h，不宜制成緩釋劑型)； (2) 吸收速度(釋放速度必須比吸收速度慢)； (3) 代謝(大多數(shù)腸壁酶系統(tǒng)對(duì)藥物的代謝作用具有(j249。yǒu)飽和性)。,第二十七頁(yè)，共一百五十二頁(yè)。,28,(二)緩、控釋制劑的設(shè)計(jì)(sh232。j236。) 藥物的選擇 ①緩、控釋制劑一般適用于半衰期短的藥物(t1/2為2~8h)； ②t1/212h的藥物，一般不宜制成緩、控釋制劑；個(gè)別例外，如硝酸甘油半衰期很短，也可制成2.6mg的緩釋片，而地西泮半衰期長(zhǎng)達(dá)32h，USP收載有其緩釋制劑產(chǎn)品。,第二十八頁(yè)，共一百五十二頁(yè)。,29,③其他如劑量很大、藥效很劇烈以及溶解吸收很差的藥物，劑量需要精密調(diào)節(jié)的藥物，一般也不宜(b249。y237。)制成緩、控釋制劑。 ④抗生素類藥物，由于其抗菌效果依賴于峰濃度，故一般不宜制成緩、控釋制劑。,第二十九頁(yè)，共一百五十二頁(yè)。,30,設(shè)計(jì)要求 (1)生物(shēngw249。)利用度(bioavailability) 緩、控釋制劑的相對(duì)生物利用度一般應(yīng)在普遍制劑的80%~120%的范圍內(nèi)。,第三十頁(yè)，共一百五十二頁(yè)。,31,(2)峰濃度與谷濃度之比 緩、控釋制劑的峰濃度與谷濃度之比應(yīng)小于普通(pǔtōng)制劑，也可用波動(dòng)百分?jǐn)?shù)表示。,第三十一頁(yè)，共一百五十二頁(yè)。,32,(3)緩、控制劑的劑量計(jì)算 關(guān)于緩、控釋制劑的劑量，一般根據(jù)普通(pǔtōng)制劑的用法用量，也可采用藥物動(dòng)力學(xué)方法進(jìn)行計(jì)算。,第三十二頁(yè)，共一百五十二頁(yè)。,33,(4)緩 釋、控釋制