【正文】 化學(xué)藥品制劑制備 工藝放大研究與工藝驗(yàn)證 （固體制劑示例） 生產(chǎn)技術(shù)部 陳彥 1 主要內(nèi)容 Main Content 第一部分：實(shí)驗(yàn)室研究 Lab Stage 第二部分：工藝放大研究 Scaleup 第三部分：工藝驗(yàn)證 Process Validation 第四部分： FDA檢查 FDA lnspection 第五部分：清洗監(jiān)測和研發(fā)報告 cleaning monitot＆ Development Report 2 第一部分 PART 1 實(shí)驗(yàn)室研究 Lab Stage 3 幾個概念的含義 實(shí)驗(yàn)室批次 :常指采用實(shí)驗(yàn)室設(shè)備進(jìn)行的小批量生產(chǎn)的批次，通常批量為 － 2kg或 10,000制劑單位，具體可根據(jù)實(shí)驗(yàn)室設(shè)備能力確定。 工藝放大批次：常指采用中試設(shè)備進(jìn)行的較大批量生產(chǎn)的批次，通常批量 為 5－ 20kg或 100,000制劑單位，具體可根據(jù)中試設(shè)備能力確定。 BE批次：指采用中試或車間設(shè)備，在 GMP條件下生產(chǎn)的批次，批量至少 100,000制劑單位。 工藝驗(yàn)證批次 :指采用車間生產(chǎn)設(shè)備，在 GMP條件下進(jìn)行的大批量生產(chǎn)的 批次，批量由設(shè)備和市場確定。 4 固體制劑研發(fā)至上市的幾個階段 實(shí)驗(yàn)室處方工藝研究 －通過外觀、硬度、崩解時限、溶出曲線、有關(guān)物質(zhì)等的初步研究基本確定 處方和工藝，并進(jìn)行初步的穩(wěn)定性研究。 中試工藝放大研究 －確定產(chǎn)品中試工藝放大的工藝參數(shù)或范圍，并考察關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)的符合 性，如混合均勻度、含量均勻度、溶出曲線、穩(wěn)定性等，優(yōu)化并確定處方 工藝。 中試臨床樣品生產(chǎn) －根據(jù)中試工藝放大研究確定的處方工藝進(jìn)行臨床樣品的生產(chǎn)，要求生產(chǎn)全 過程符合 GMP要求。 工藝驗(yàn)證與上市 －通過連續(xù) 3批的車間生產(chǎn)和詳細(xì)的取樣分析，驗(yàn)證處方工藝能始終生產(chǎn)出 符合預(yù)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量特性的產(chǎn)品。 5 固體制劑實(shí)驗(yàn)室研究的主要內(nèi)容 ★ 資料查閱與分析 ★ 分析方法的初步研究 ★ API性質(zhì)的研究 粒度、晶型、吸濕性、溶解性、降解情況等。 ★ 原研藥的獲取與分析 ★ 撰寫綜述報告 ★原輔料相容性研究 ★處方工藝研究與發(fā)展 ★溶出曲線和有關(guān)物質(zhì)的研究 ★其它影響質(zhì)量關(guān)鍵因素的研究 如 API粒度、輔料用量變動、不同片劑硬度等。 ★初步的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)（包裝材料和篩選） 6 資料查閱 原研藥說明書信息 ★ 了解原研藥規(guī)格、確定仿制藥規(guī)格。 ★ 了解 API性狀和溶解性。 ★ 了解原研藥使用的輔料，推測原研藥使用的工藝，為仿制 藥輔料和工藝的選擇提供參考。 ★ 了解原研藥外形、刻字、顏色、包裝規(guī)格和包裝材料，為 仿制藥研發(fā)提供參考。 ★ 了解藥物生物學(xué)性質(zhì)。 ★ 其它信息。 7 資料查閱 API信息 ? 外形，堆密度，可壓縮性，粒度 ? 晶型 ? 鹽型 ? 溶解性（不同 PH，不同溶劑是） ? 吸濕性 ? 降解特性及降解途徑 ? 貯存條件 8 原研藥分析 片重、硬度、脆碎度、崩解時限 尺寸、顏色 溶出曲線（不同介質(zhì)、轉(zhuǎn)速、甚至表面活性劑的影響） 有關(guān)物質(zhì) 規(guī)格翻倍的片劑片重是否翻倍？ 規(guī)格不成倍的片劑片重是否相等？ 原研藥采用濕法制粒還是直接壓片工藝？ 9 初始處方的形成 充分分析 API性質(zhì)和原研藥后，我們基本可以形成自己的研發(fā)思路。 API大致要求（在實(shí)驗(yàn)中進(jìn)一步完善要求） （暫無法確定的可以通過原輔料相容性實(shí)驗(yàn)和實(shí)驗(yàn)室批次確定） ，選用與主藥相容的輔料，剔除與主藥不相容的輔料。 。 （包括制粒和包衣） （ 暫不能確定的可以通過實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步確定 ） 10 處方與工藝發(fā)展 處方工藝的評價方法： 溶出曲線與原研藥相似（減小 BE失敗的風(fēng)險） 對易溶易滲的藥物可以不比較溶出曲線，一般 15分 80%也不作評判。 片劑硬度對溶出曲線的影響 確定適宜的片劑硬度，在研發(fā)階段應(yīng)確定（包括實(shí)驗(yàn)室階段和工藝放大研究階段） API粒度對溶出曲線的影響 制定適宜的 API粒度標(biāo)準(zhǔn)，從源頭控制產(chǎn)品質(zhì)量 11 處方與工藝發(fā)展 處方工藝的評價方法： 處方工藝應(yīng)能控制有關(guān)物質(zhì)的增長 與原研藥具有相似的有關(guān)物質(zhì)增長趨勢或更緩，保證藥物安全性。 具有可生產(chǎn)性 應(yīng)結(jié)合工業(yè)化設(shè)備考慮，包括目前條件是否可直接實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)等，在能保證產(chǎn)品質(zhì)量的前提下處方工藝應(yīng)簡單有效。 具有良好的片劑含量均勻度 質(zhì)量均一的保證 12 不同工藝的特點(diǎn) 濕法制粒： 優(yōu)點(diǎn)：適用范圍廣，良好的含量均勻度，良好的顆粒流動性， 粉塵減少，適用于高主藥含量處方，對輔料粒度要求相 對較低等。 缺點(diǎn)：工藝復(fù)雜，成本高，工藝放大難度相對較大，工藝中需 要用到溶劑，不適用于濕敏性物料。溶劑還使晶型變化 的可能性加大。 13 不同工藝的特點(diǎn) 干法制粒 優(yōu)點(diǎn)：適用范圍較廣，改善顆粒均一性，控制堆密 度，減少粉塵，無溶劑使用，適用于濕敏性 物料，較容易放大，成本較低。 缺點(diǎn)： 2次壓縮可能引起可壓性問題，影響片劑硬度。 14 不同工藝的特點(diǎn) 直接壓片： 優(yōu)點(diǎn)：工藝簡單，成本最低。 缺點(diǎn)：需要通過輔料改善流動性，適用范圍有限。對輔料粒度 要求嚴(yán)格。 注：越來越多的流動性和可壓性均良好的輔料以及增加強(qiáng)制攪 拌的混合設(shè)備增大了直接壓片的適用范圍，因此直接壓片 工藝將是一個趨勢。 15 初始穩(wěn)定性研究 目的： 1. 得到產(chǎn)品初始穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，作為產(chǎn)品進(jìn)一步放大生產(chǎn)的基礎(chǔ)。 2. 篩選包裝材料，選擇依據(jù)為產(chǎn)品特性和市場需求。 常用備選包裝材料有： ★ PVC/Al ★ PVC/PVDC/Al★ PVC/PE/PVDC/Al ★ Al/Al ★ HDPE Bottle 16 第二部分 PartⅡ 工藝放大研究 Scaleup 17 中試工藝放大研究的實(shí)施條件 ★ 實(shí)驗(yàn)室階段研究工作較為充分 （小試報告） 完成連續(xù) 2~3批的實(shí)驗(yàn)室批次生產(chǎn) （ 10000片） 溶出曲線與原研藥有較好的匹配