【正文】 ? 藥劑學(xué)筆記 名詞解釋 5 題，成對(duì)出現(xiàn) 20 分 填空題 40 題 20 分 選擇題（包括多選） 10 分 處方分析和制備工藝 3040 分 簡答題 23 題（計(jì)算題、質(zhì)量控制等） 20 分 ~ 第 一 章 緒論 1． 藥物劑型： 為適應(yīng)防治的需要而制備的藥物應(yīng)用形式，簡稱劑型。 2． 藥物制劑： 是根據(jù)藥典或藥政管理部門批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)、為適應(yīng)防治的需要而 制備的不同給藥形式的具體品種，簡稱制劑，是藥劑學(xué)所研究的對(duì)象。 3． 藥劑學(xué) ： 是研究藥物制劑的基本理論、處方設(shè)計(jì)、制備工藝和合理應(yīng)用的綜合性技術(shù)科學(xué)。 藥劑學(xué) 宗旨： 制備 安全、有效、穩(wěn)定、使用方便 的藥物制劑。 二、劑型與制劑的關(guān)系與區(qū)別：（給藥途徑與劑型的關(guān)系） 1. 多數(shù)藥物由黏膜吸收（皮膚、注射給藥除外）； 2. 給藥途徑與藥物性質(zhì)決定劑型； 3. 同一藥物可制成多種劑型； 4. 同一種劑型包括許多種制劑； 三 、藥物劑型的分類 (一 )按給藥途徑分類 1．經(jīng)胃腸道給藥劑型 2．非經(jīng)胃腸道給藥劑型 (1)注射給藥劑型：如各種粉針劑、水針劑。 (2)呼吸道給藥劑型：如鹽酸異丙腎上腺素氣霧劑。 (3)皮膚給藥劑型：如硼酸洗劑。 (4)粘膜給藥劑型：如紅霉素眼藥膏。 (5)腔道給藥劑型：如用于直腸、陰道、尿道的各種栓劑。 (二 )按分散系統(tǒng)分類 ： 1．溶液型 2．膠體溶液型 3．乳劑型 4．混懸型5．氣體分散型 6．微粒分散型 7．固體分散型 (三 )按形態(tài)分類：液體劑型，氣體劑型，固體劑型和半固體劑型。 四 、國家藥品標(biāo)準(zhǔn)（藥典和局頒標(biāo)準(zhǔn)） （一）藥典的概念、特點(diǎn)及品種收載 、規(guī)格的法 典。 ： 1）我國藥典分為凡例、正文、附錄三部分，制劑通則包括于附錄中。 2）我國藥典與美國藥典都是每 5 年修訂一次。 五 、處方的概念和類型 系指醫(yī)療和生產(chǎn)部門用于藥劑調(diào)制的一種重要書面文件，既有法定處方也有醫(yī)師處方及協(xié)定處方。 六 、處方藥與非處方藥比較 概念的區(qū)別：處方藥是必須憑執(zhí)業(yè)醫(yī)師或執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師處方才可調(diào)配、購買并在醫(yī)生指導(dǎo)下使用的藥品。 非處方藥是由專家遴選的、不需執(zhí)業(yè)醫(yī)師或執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師處方并經(jīng)過長期臨床實(shí)踐被認(rèn)為患者可以自行判斷、購買和使用并能保證安全的藥品 。 第二章 藥物制劑穩(wěn)定性 一、 概述 （ Stability） 是指原料藥及制劑保持其物理、化學(xué)、生物學(xué)等性質(zhì)的能力，它是保證藥物制劑安全、有效的前提。 研究目的 是考察原料藥及其制劑的性質(zhì)在溫度、濕度、光線等條件下隨時(shí)間的 變化規(guī)律 ，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件和有效期的確定提供 科學(xué)依據(jù) ，以確保藥品的 安全性及有效性 。 二、藥物制劑穩(wěn)定性變化 分類 化學(xué)穩(wěn)定性：含量、色澤變化。 物理穩(wěn)定性：藥物顆粒結(jié)塊、結(jié)晶增長、乳劑分層等。 生物學(xué)穩(wěn)定性：產(chǎn)品→變質(zhì)，腐敗。 三、 經(jīng)典恒溫法預(yù) 測有效期 阿侖尼烏斯（ Arrhenius）方程： k=AeE/RT 式中， k 為速率常數(shù)； A 為頻率因子； E 為活化能； R 為氣體常數(shù)； T 為絕對(duì)溫度。 Step1： 不同 T 溫度下，繪制 lgC 對(duì) t 的直線，由所得直線的斜率求得 k值（不同 T 溫度下的） Step2： 由不同 T 溫度下的 lgk 值對(duì) 1/T 作圖，得到一條直線，當(dāng) T=298時(shí)，求得 k25 Step3： 由 k25 求得 Arrhenius 的指數(shù)定律是 預(yù)測藥物穩(wěn)定性的主要理論依據(jù) 。 四、 制劑的穩(wěn)定性、影響因素及穩(wěn)定化方法 ? (一 )制劑中藥物的化學(xué)穩(wěn)定性 降解反應(yīng)： 水解、氧化、 異構(gòu)化、聚合、脫羧。 水解（酯類，酰胺類）： （ 1） 酯類 藥物的水解 酯類藥物 → 醇 +酸，如 鹽酸普魯卡因 的水解。 （ 2） 酰胺類 藥物的水解： 酰胺類藥物 → 酸 +胺，如 氯霉素、青霉素、頭孢菌素類、巴比妥類 等的水解。 氧化 （ 1） 酚類藥物（酚羥基） ：如 腎上腺素、水楊酸鈉 、 左旋多巴、嗎啡等。 （ 2） 烯醇類 ：如 維生素 C。 （ 3）其他類： 芳胺類 如磺胺嘧啶鈉； 吡唑酮 類如氨基比林、安 乃近；噻嗪類 如鹽酸氯丙嗪、鹽酸異丙嗪等。 異構(gòu)化 （ 1）光學(xué)異構(gòu)化（ Opitical isomenization） 外消旋化作用（ racemization）： 左旋腎上腺素 → 只有 50%活性。 差向異構(gòu)化（ epimerization）： 四環(huán)素 → 差向四環(huán)素（ 活性降低 ） （ 2）幾何異構(gòu)化（ Geometric isomerization） 維生素 A 的活性形式為全反式 →2,6 順式異構(gòu)化。 聚合 （ Polymeriztion） 如青霉素 → 青霉素的聚合物 → 過敏反應(yīng)。 脫羧 如對(duì)氨 基水楊酸鈉 → 間氨基酚。 （二） 、 藥物與制劑的物理穩(wěn)定性 藥物的物理狀態(tài)決定藥物的物理性質(zhì)（如 溶解度 ），這些性質(zhì)又會(huì)影響 藥效 甚至?xí)绊懰幬锏?安全性 。 制劑中 輔料的物理性質(zhì) 也可能影響制劑的穩(wěn)定性。 制劑中藥物和輔料可能存在的 物理狀態(tài) ： 無定形 、各種 晶型 、水合物和溶劑化物等。 附： 藥物 晶型 與穩(wěn)定性的關(guān)系： 晶態(tài) （ Crystal habit，晶癖或 晶形）： 結(jié)晶的外部形態(tài)。 晶型（ Crystal form）： 結(jié)晶內(nèi)部結(jié)構(gòu)不同的類別。 藥物的穩(wěn)定性與晶型有很大關(guān)系 ，當(dāng)藥物的某種晶型所接觸的外界條件發(fā)生變化時(shí) ，可能發(fā)生晶型的轉(zhuǎn)化，如亞穩(wěn)定型向穩(wěn)定性轉(zhuǎn)化。 研究晶型的方法： 差示掃描熱分析 ； X 射線衍射 ；紅外光譜；核磁共振譜；熱顯微鏡；溶出速度法。 四、 穩(wěn)定性的影響因素及 穩(wěn)定化方法 （一） 處方因素 pH 的影響 調(diào)節(jié) pH 應(yīng)注意綜合考慮 穩(wěn)定性、溶解度、藥效 三個(gè)方面。 最穩(wěn) pH（ pHm） 廣義酸堿催化的影響 磷酸鹽、枸櫞酸鹽、醋酸鹽、硼酸鹽等常用的 緩沖液 都是 廣義的酸堿 ，要注意它們對(duì)藥物的催化作用。 溶劑的影響 溶劑的介電常數(shù)對(duì)離子與帶電荷藥物的影響 離子強(qiáng)度的影響 等滲調(diào)節(jié)劑、抗氧劑、緩沖劑 表 面活性劑的影響 表面活性劑可增加某些易水解藥物制劑的穩(wěn)定性，也可加快某些藥物的分解，降低藥物制劑的穩(wěn)定性。 某些藥 +表面活性劑 →膠團(tuán) →穩(wěn)定，如苯佐卡因 +十二烷基硫酸鈉 ； 有些藥 +表面活性劑 →分解 ，如維生素 D+聚山梨酯 80。 處方中基質(zhì)或賦形劑的影響 如栓劑基質(zhì)聚乙二醇（ PEG）使乙酰水楊酸分解； 糖粉和淀粉使維生素 C 片變色。 （二） 外界因素 溫度的影響 Van’t Hoff 規(guī)則：溫度每升高 10℃ ，反應(yīng)速度約增加 24 倍。 藥物分子 →分子活化 →降解，如硝普鈉。 光線 方法： ①光敏感的藥物制劑在制備及貯存中應(yīng)避光； ②在處方中加入抗氧劑； ③在包衣材料中加入遮光劑； ④使用棕色玻璃瓶或容器內(nèi)襯墊黑紙避光。 二氧化鈦。 空氣（氧） 防止氧化的根本措施是除去氧氣。 ① 液體：通入惰性氣體；固體：真空包裝。 ② 抗氧劑（ antioxidants） 金屬離子 方法： ① 選用 純度高的原料輔料 。 ② 不使用 金屬器具 。 ③ 加入 螯合劑 ，如 EDTA、枸櫞酸、酒石酸、二巰乙基甘氨酸等。 濕度與水分 原料藥物 水分含量 一般控制在 1%左右。 （ 1）固體藥物 →吸水形成液膜 →水解反應(yīng)。 （ 2）藥物是否容易吸濕，取決于其臨界相對(duì)濕度 (CRH)的大小。 包裝材料 ? (三 )藥物制劑穩(wěn)定化的其它方法 ? 改進(jìn)藥物劑型或生產(chǎn)工藝 （ 1）制成 固體劑型 ，水溶不穩(wěn)定藥物 →固體藥劑； （ 2）制成 微囊或包合物 ； （ 3）采用 直接壓片或包衣工藝 。 ? 制成 難溶性鹽 五、 藥物與藥物制劑穩(wěn)定性的試驗(yàn)方法 穩(wěn)定性試驗(yàn)包括： 影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn) ，影響因素試驗(yàn)適用于 原料藥和制劑處方篩選時(shí)穩(wěn)定性考察 ，用一批供試品進(jìn)行；加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)適用于原 料藥與藥物制劑， 要求用三批 供試品進(jìn)行； ? （一） 影響因素試驗(yàn) 影響因素試驗(yàn)，又稱強(qiáng)化試驗(yàn)（ stress testing），是在比加速試驗(yàn)更激烈的條件下進(jìn)行的。 目的 原料藥 ：探討藥物的 固有穩(wěn)定性 、了解 影響其穩(wěn)定性的因素 及 可能的降解途徑與降解產(chǎn)物 ，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件與建立降解產(chǎn)物的分析方法提供科學(xué)依據(jù)。 藥物制劑 ：考察 制劑處方 、 生產(chǎn)工藝及包裝的合理性 。 方法 （ 1） 高溫試驗(yàn) 60℃ 放置 10 天 。 于第 5 天和第 10 天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測。 有 明顯變化（如含量下降 5%），則在 40℃ 條件下同法進(jìn)行試驗(yàn)； （ 2） 高濕試 驗(yàn) 25℃ 相對(duì)濕度 90177。5% 放置 10 天。 在第 5 天和第 10 天取樣 若吸濕 增重 5%，則在相對(duì)濕度 75177。5%條件下同法進(jìn)行試驗(yàn)； （ 3） 強(qiáng)光照射試驗(yàn) 照度為 4500177。500 Lx 的條件下放置 10 天。 在第 5 天和第 10 天取樣 ? (二 )加速試驗(yàn)（ accelerated testing） 目的 通過 加速 藥物的化學(xué)或物理變化，探討藥物的穩(wěn)定性，為藥品 審評(píng)、包裝、運(yùn)輸及貯存 提供必要的資料。 方法 供試品要求三批，按市售包裝，在 40177。2℃ 、相對(duì)濕度 75177。5％ 的條件下放置 6 個(gè)月 。 在試驗(yàn)期間第 1 個(gè)月、 2 個(gè)月、 3 個(gè)月、 6 個(gè)月 末取樣一次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測。 ? （三） 長期試驗(yàn)（ longterm testing） 目的 為制訂藥物的 有效期 提供依據(jù)。 方法 供試品 三批 ，按市售包裝，在 25177。2℃ 、相對(duì)濕度 60177。10％ 的條件下放置 12 個(gè)月。 每 3 個(gè)月取樣 1 次，分別于 0 個(gè)月、 3 個(gè)月、 6 個(gè)月、 9 個(gè)、 12 個(gè)月 。 12 個(gè)月后 , 分別于 18 個(gè)月、 24 個(gè)月、 36 個(gè)月仍需繼續(xù)考察 , 取樣進(jìn)行測定。 將結(jié)果與 0 月比較，以 確定藥物的有效期 。 第三章 表面活性劑與藥用高分子材料 第一節(jié)、概述 表面活性劑 （ surfactant） ：能使表面張力急劇下降的物質(zhì)。 一、結(jié)構(gòu)特征 雙親性分子結(jié)構(gòu)：親水的極性基團(tuán)、親油的非極性烴鏈 二、 吸附特性 表面活性劑分子在水溶液中的存在狀態(tài)與其 濃度 有關(guān)。 三、 臨界膠束濃度 膠束（ micelles） ：當(dāng)溶液內(nèi)表面活性劑分子數(shù)目不斷增加時(shí)，其疏水部分相互吸引，締合在一起，親水部分向著水，形成締合的粒子，稱為膠束。 ? 臨界膠束濃度（ critical micell concentration， CMC） ： 開始形成膠束的表面活性劑的濃度。 CMC 與物質(zhì)的結(jié)構(gòu)、組成有關(guān)。 四、 親水親油平衡值 （一 ）定義 ? 親水親油平衡值（ hydrophilelipophile balance， HLB） ： 系表面活性劑中親水和親油基團(tuán)對(duì)油或水的綜合親合力，是用來表示表面活性劑的親水親油性強(qiáng)弱的數(shù)值。 HLB 值范圍限定在 0～ 40， 其中 非離子型 表面活性劑的 HLB 值在 0～ 20 之間； 石蠟 的 HLB 值為 0； 濃度極稀 低濃度 高于 CMC 聚氧乙烯 的 HLB 值為 20； 十二烷基硫酸鈉（ SLS 或 SDS)的 HLB 值為 40。 （二） 特性與應(yīng)用 ? （三） HLB 值計(jì)算 非離子表面活性劑的 HLB 具有 加和性 。 表面活性，可能過經(jīng)驗(yàn)式求得 : HLBab=(HLBaWa+HLBbWb)/(Wa+Wb)