【正文】 程魯榕 （僅代表個人觀點） 仿制藥 藥理毒理要求與問題 一、概述 二、技術(shù)要求與問題 三、小結(jié) 仿制藥 一、概述 二、技術(shù)要求與問題 三、小結(jié) 仿制藥 ? 我國仿制藥研究水平 對被仿品種的甄別能力？ ? 仿制藥的仿創(chuàng)結(jié)合能力 新劑型、新工藝等？ 創(chuàng)新－仿制－再創(chuàng)新 現(xiàn) 狀 張華吉 Ch inese Jou rnal ofN ew Drugs 2022, 18 ( 7) ? 科學(xué)選擇被仿制藥 ? 關(guān)注當(dāng)下臨床價值評價 （歷史、審評審批、國家標(biāo)準(zhǔn)） ? 扎實的藥學(xué)研究基礎(chǔ)數(shù)據(jù) ? 較全面的臨床安全、有效研究支持 ? 有力的非臨床安全、有效研究支持 優(yōu)選基礎(chǔ)上 保證仿制藥可替代被仿制藥 仿制藥研發(fā)與評價核心 IMS 公司 :未來 5年仿制藥銷售額將以 14%～ 17% 速度遞增，比整個醫(yī)藥行業(yè)的銷售預(yù)期多 9%。 2022 年全球?qū)⒂? 年銷售額約 200 億美元的藥品面臨專利過期。 [1] 中國商品網(wǎng) . 2022 年全球藥品市場預(yù)測[EB/OL].12]. 機遇 《 藥品注冊管理辦法 》 第七十四條 仿制藥應(yīng)當(dāng) 與被仿制藥具有同樣的活性成份、給藥途徑、劑型、規(guī)格和相同的治療作用 。已有多家企業(yè)生產(chǎn)的品種，應(yīng)當(dāng)參照有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則選擇被仿制藥進行對照研究。 拉氧頭孢 抗菌活性 ： R異構(gòu)體 S異構(gòu)體 R型與 S型在體內(nèi)的 比值隨用藥時間延長 而改變 R異構(gòu)體排出較快，故復(fù)合異構(gòu)體的抗菌活性下降 。 報道： 不同廠家產(chǎn)品的兩種異構(gòu)體在體內(nèi)的行為特征有差異 ，而 HPLC測定不能區(qū)分該差異。 《 藥品注冊管理辦法 》 第八十三條 已確認存在安全性問題 的上市藥品，國家食品藥品監(jiān)督管理局可以決定 暫停受理和審批其仿制藥申請 。 關(guān)注 安全性問題 SFDA撤銷 ? 甲磺酸培高利特（ 19882022年） 美撤市 : 增加心臟瓣膜損害的風(fēng)險 ? 鹽酸芬氟拉明（ 19732022年） 引起 心臟瓣膜損害、肺動脈高壓、心力衰竭、心動過速、心慌、胸悶、血尿、皮疹、惡心、頭暈 等嚴重不良反應(yīng) 用于減肥風(fēng)險大于利益 暫停受理和審批仿制藥申請 ? 《 關(guān)于加強 葛根素注射劑 管理的通知 》 （國食藥監(jiān)注 [2022]647號）中規(guī)定 暫停受理葛根素注射劑的已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的注冊申請。 ? 《 關(guān)于暫停受理 銀杏達莫注射液等 117個品種已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品注冊申請 有關(guān)事宜的通知 》 （國食藥監(jiān)注 [2022]52號） ? 國家食品藥品監(jiān)督管理局要求，自 2022年 6月 8日起，藥品生產(chǎn)、經(jīng)營、使用單位應(yīng)暫停生產(chǎn)、銷售和使用 馬來酸替加色羅各類制劑 (增加心血管缺血事件 ) ，已上市藥品由生產(chǎn)企業(yè)負責(zé)收回； 暫停馬來酸替加色羅各類制劑新藥和仿制藥注冊申請的受理，并暫停馬來酸替加色羅各類制劑的審批。 關(guān)注 安全性問題 ? SFDA關(guān)注羅格列酮及其復(fù)方制劑（ 20222022） 2022年 9月 25日發(fā)布：關(guān)注羅格列酮及其復(fù)方制劑的安全性問題及其國外采取的新監(jiān)管措施。 2022年 9月 23日 EMEA建議暫停 文迪雅（羅格列酮片）及其復(fù)方制劑的上市許可。 已有的限制性措施無法降低其心血管風(fēng)險，認為其與液體潴留和增加心衰風(fēng)險有關(guān)。 同日， FDA發(fā)布信息，嚴格限制文迪雅的使用。 申報資料審查 ? 化學(xué)藥品 6類 (1253) 184 （ 15%） 496 （ 40%） ? 中藥 、 天然藥物 9類 (197) 28 （ %） 51 （ % ） 問題 完整性 、 數(shù)據(jù)真實性 藥學(xué) 、 基本情況 、 管理信息 生物等效性 、 藥理毒理 避免遺漏重要研究 退出審評程序 補充資料 一、概述 二、技術(shù)要求與問題 三、小結(jié) 仿制藥 強調(diào)： 仿品種而非仿標(biāo)準(zhǔn) ? 仿制藥研究目標(biāo) 仿制藥研究不能機械套用已有國家標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng) 以仿制藥與被仿制藥的安全、有效一致為目標(biāo)，針對具體品種制定個性化注冊標(biāo)準(zhǔn) ? 不同申報者的藥學(xué)基礎(chǔ)可能不同 采用不同原料藥生產(chǎn)工藝、制劑處方工藝的產(chǎn)品質(zhì)量控制方法不同 仿 制 藥 國內(nèi) 國外 仿制藥相關(guān)技術(shù)要求 化藥 : 6類 中藥、天然藥物： 9類 生物制品： 15類 （ 1）已在國外上市銷售的制劑及其原料藥，和 /或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑； （ 2）已在國外上市銷售的復(fù)方制劑，和 /或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑； （ 3）改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑； （ 4）國內(nèi)上市銷售的制劑增加已在國外批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥。 化藥注冊分類 3 非臨床試驗資料要求 國外已經(jīng)上市的產(chǎn)品 要求各申報資料基本完整 藥理試驗 毒理試驗 化藥注冊分類 3 藥理毒理 1藥理毒理研究資料綜述。 1主要藥效學(xué)試驗資料及文獻資料。 1一般藥理研究的試驗資料及文獻資料。 1急性毒性試驗資料及文獻資料。 長期毒性試驗資料及文獻資料。 2過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部 （血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主