【正文】 1 第 3章 外源化合物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)與轉(zhuǎn)化 2 ?機(jī)體對(duì)化學(xué)物質(zhì)的處置可以簡(jiǎn)單地分成相互有關(guān)的吸收、分布、代謝及排泄四個(gè)過(guò)程，即 ADME過(guò)程， A：absorption。 D: distribution。 M: metabolism。 E: excretion。其中 : ?化學(xué)物質(zhì)在體內(nèi)的吸收、分布和排泄過(guò)程，稱(chēng)為生物轉(zhuǎn)運(yùn)； ?化學(xué)物質(zhì)在體內(nèi)的代謝過(guò)程，稱(chēng)為生物轉(zhuǎn)化。 3 主要內(nèi)容 第 1節(jié) 生物膜和生物轉(zhuǎn)運(yùn) 第 2節(jié) 吸 收 第 3節(jié) 分 布 第 4節(jié) 排 泄 第 5節(jié) 毒物的代謝轉(zhuǎn)化 第 6節(jié) 毒物代謝動(dòng)力學(xué) 4 第一節(jié) 生物膜和生物轉(zhuǎn)運(yùn) ? 外源性化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程（吸收、分布、排泄）是通過(guò) 生物膜 屏障的過(guò)程。 ? 生物膜包括細(xì)胞膜（質(zhì)膜）和細(xì)胞器膜的總稱(chēng)。 5 生物膜 組成 脂質(zhì) : 磷脂雙分子層 糖 蛋白質(zhì)：結(jié)構(gòu)蛋白、受體、酶、載體、 離子通道等 結(jié)構(gòu) ：液態(tài)鑲嵌模型 功能 隔離功能 生化反應(yīng)和生命活動(dòng)的場(chǎng)所 內(nèi)外環(huán)境物質(zhì)交換的屏障 生物膜的結(jié)構(gòu) 6 生物轉(zhuǎn)運(yùn) 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) (active transport) 被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 簡(jiǎn)單擴(kuò)散 (simple diffusion) 易化擴(kuò)散 (facilitated diffusion) 濾過(guò) (filtration) 胞吞 (endocytosis) 胞吐 (exocytosis) 生物轉(zhuǎn)運(yùn)的主要方式 7 一、簡(jiǎn)單擴(kuò)散 簡(jiǎn)單擴(kuò)散的概念 : ? 外來(lái)化合物在體內(nèi)的擴(kuò)散是依其濃度梯度差決定物質(zhì)的擴(kuò)散方向，即由生物膜的分子濃度較高的一側(cè)向濃度較低的一側(cè)擴(kuò)散，當(dāng)兩側(cè)達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，擴(kuò)散即中止。 2. 簡(jiǎn)單擴(kuò)散的特點(diǎn) ： ? 不需要消耗能量，不需要載體，不受飽合限速與競(jìng)爭(zhēng)性抑制的影響。 8 簡(jiǎn)單擴(kuò)散能夠進(jìn)行的條件： ① 膜兩側(cè)存在濃度梯度。如 O2由肺泡進(jìn)入血液和 CO2由血液進(jìn)入肺泡細(xì)胞。 ② 外源化合物 有脂溶性 。外源化合物的脂溶性可以 脂水分配系數(shù) 來(lái)表示，即當(dāng)一種物質(zhì)在脂相和水相的分配達(dá)到平衡時(shí)，其在脂相和水相中溶解度的比值。一般來(lái)說(shuō)，脂水分配系數(shù)越大，越容易透過(guò)生物膜而進(jìn)行擴(kuò)散。 ③ 外源化學(xué)是 非解離狀態(tài) 。解離型，極性大，脂溶性小，不易通過(guò)生物膜；反之，非離解狀態(tài)的化學(xué)物容易透過(guò)。因此弱有機(jī)酸在酸性環(huán)境中，弱有機(jī)堿在堿性環(huán)境中多處于非解離狀態(tài)，易于透過(guò)生物膜。 9 二、易化擴(kuò)散 易化擴(kuò)散的概念： ? 非脂溶性 的化學(xué)物，不能以簡(jiǎn)單擴(kuò)散形式透過(guò)生物膜，它們可以與膜 上的載體結(jié)合由高濃度向低濃度處轉(zhuǎn)運(yùn)。 ? 如葡萄糖、某些氨基酸、甘油、嘌呤堿等親水化合物，可在特定載體和順濃度梯度的情況下進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)。 易化擴(kuò)散的特點(diǎn)： ① 順濃度梯度進(jìn)行，不消耗謝能量。 ② 需要載體。 ③ 轉(zhuǎn)運(yùn)非脂溶性化學(xué)物； ④ 具有特異性和飽合性。 11 三、濾過(guò) ? 濾過(guò)的概念 ? 濾過(guò)是指化學(xué)物質(zhì)透過(guò)生物膜上親水性孔道的過(guò)程。 ? 主要?jiǎng)恿κ牵簼B透壓梯度和液體靜壓。 ? 主要轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)：分子直徑小于膜孔的 水溶性化學(xué)物 ，以水作為載體而轉(zhuǎn)運(yùn)。 ? 濾過(guò)的特點(diǎn) ? 不同生物膜孔徑差別很大。腎小球中的生物膜孔徑大（約70 nm)，能夠允許分子量小于白蛋白 (約 60 kD)的物質(zhì)通過(guò)。相反，其它細(xì)胞膜孔比較小，僅允許 100200D以下的物質(zhì)通過(guò)。 除水分子外，有些無(wú)機(jī)離子和有機(jī)離子等外源化學(xué)物，亦可濾過(guò)。 12 13 四、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的概念 ? 外來(lái)化合物透過(guò)生物膜由 低濃度處向高濃度處移動(dòng) 的過(guò)程。 ? 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)對(duì)于已吸收的化學(xué)物在體內(nèi)的不均勻分布和排泄具有重要意義。如 : ? 許多外源化學(xué)物的代謝產(chǎn)物經(jīng)由腎臟和肝臟排出； ? 機(jī)體需要的某些營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)如某些糖類(lèi)、氨基酸、核酸和無(wú)機(jī)鹽等由腸道吸收進(jìn)入血液。 14 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的主要特點(diǎn) ① 可逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)，消耗能量； ② 轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程需要載體參加； ③ 載體對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)的化學(xué)物有特異選擇性； ④ 受飽合限速和競(jìng)爭(zhēng)性抑制的影響。載體是生物膜的組成成分，所以有一定的容量；當(dāng)化合物濃度達(dá)到一定程度時(shí)，載體可以飽和，轉(zhuǎn)運(yùn)即達(dá)到極限；如果兩種化合物基本結(jié)構(gòu)相似，在生物轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中又需要同一轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，兩種化合物之間可出現(xiàn)競(jìng)爭(zhēng)，并產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)抑制。 15 五、膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) ? 胞吞 ：液體或固體外來(lái)化合物被伸出的生物膜包圍，然后將被包圍的液滴或較大顆粒并入細(xì)胞內(nèi)，達(dá)到轉(zhuǎn)運(yùn)的目的，前者稱(chēng)為胞飲，后者稱(chēng)為吞噬。入侵的細(xì)菌、病毒、死亡的細(xì)菌、組織碎片、鐵蛋白等可通過(guò)吞噬作用被細(xì)胞清除。 ? 胞吐 ：某些顆粒物液態(tài)大分子物質(zhì)可從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外，如腺體分泌及遞質(zhì)釋放。 ? 膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)對(duì)外源化學(xué)物或異物的清除轉(zhuǎn)運(yùn)具有重要意義。 16 第二節(jié) 吸收 一、基本概念 ? 吸收（ absorption) ? 吸收是指外源化學(xué)物從接觸部位，通常是機(jī)體的外表面或內(nèi)表面的生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)至血循環(huán)的過(guò)程。外源性化學(xué)物主要是通過(guò)消化道、呼吸道和皮膚吸收。 ? 首過(guò)效應(yīng)（ firstpass effect） ? 外源性化學(xué)物在從吸收部位轉(zhuǎn)運(yùn)到體循環(huán)的過(guò)程中，已經(jīng)開(kāi)始被消除，此即首過(guò)效應(yīng)或首過(guò)消除。 17 ? 對(duì)于經(jīng)胃腸道吸收的化學(xué)物，首過(guò)消除非常多見(jiàn)。因?yàn)樗鼈冊(cè)诮?jīng)體循環(huán)到達(dá)機(jī)體其它部位前，首先要經(jīng)過(guò) 胃腸道粘膜細(xì)胞、肝和肺的首過(guò)消除。 ? 首過(guò)效應(yīng)可以減少經(jīng)體循環(huán)到達(dá)靶器官組織的外源性化學(xué)物的數(shù)量，可能減輕毒性效應(yīng)。 ?乙醇可被胃粘膜的醇脫氫酶氧化； ?嗎啡在胃腸道粘膜細(xì)胞和肝臟與葡糖醛酸結(jié)合； ?錳經(jīng)門(mén)靜脈進(jìn)入肝臟后排泄到膽汁。 18 二、主要吸收途徑 19 １、經(jīng)胃腸道吸收 ? 胃腸道是外來(lái)化合物最主要吸收途徑。許多外來(lái)化合物可隨同食物或飲水進(jìn)入消化道并在胃腸道中吸收。外來(lái)化合物在胃腸道的吸收可在任何部位進(jìn)行，但主要在小腸。 ? 毒物經(jīng)胃腸道的吸收途徑， 絕大數(shù)物質(zhì)是經(jīng)簡(jiǎn)單擴(kuò)散方式進(jìn)行。 相對(duì)來(lái)說(shuō)，經(jīng)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)吸收的毒物比較少。 20 經(jīng)簡(jiǎn)單擴(kuò)散吸收 ? 經(jīng)簡(jiǎn)單擴(kuò)散吸收，主要取決于外源性化學(xué)物的 脂溶性、 pKa, 以及胃腸道腔內(nèi)的 PH值。 ? 如由于胃液酸度極高 (pH )，弱有機(jī)酸類(lèi)物質(zhì)多以未能解離形式存在，所以容易吸收；但弱有機(jī)堿類(lèi)物質(zhì)，在胃中離解度較高，一般不易吸收。 ? 有機(jī)堿易在腸道中吸收。小腸內(nèi)內(nèi)酸堿度相對(duì)趨向中性 (pH )，化合物離解情況與胃內(nèi)不同。例如，弱有機(jī)堿類(lèi)在小腸主要呈非離解狀態(tài)，因此易被吸收。 21 ? 一些外源性化學(xué)物的結(jié)構(gòu)或者性質(zhì)與機(jī)體的營(yíng)養(yǎng)素相似時(shí)，可以借助這些相同的特殊轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)而吸收。 ? 鈷、錳可以利用鐵的轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)； ? 鉛可以利用鈣的轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)； ? 5氟尿嘧啶（ 5fluorouracil）可以利用嘧啶轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)； 22 2. 經(jīng)呼吸道吸收 ? 空氣中的外源性化學(xué)物主要從呼吸道吸收，其中以肺泡吸收為主。 ? （ 1）氣態(tài)物質(zhì)的吸收 ? A、氣態(tài)物質(zhì)的水溶性影響其吸收部位。 易溶于水的氣體在上呼吸道吸收，如二氧化硫、氯 氣等； 水溶性差的氣體則可深入到肺泡，如光氣、 NO2。 ? B、氣態(tài)物質(zhì)到達(dá)肺泡后，主要通過(guò)簡(jiǎn)單擴(kuò)散透過(guò)呼吸膜而進(jìn)入血液，這一過(guò)程受 血?dú)夥峙湎禂?shù) 的影響。 23 ? 呼吸膜由 6層結(jié)構(gòu)組成： 含有表面活性物質(zhì)的液體分子層、肺泡上皮細(xì)胞、肺泡上皮基膜、組織間隙、毛細(xì)血管基膜和毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞。 24 ? 血?dú)夥峙湎禂?shù) : 氣態(tài)物質(zhì)在呼吸膜兩側(cè)的分壓達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，在血液中的濃度與在肺泡空氣中濃度之比，稱(chēng)為 血?dú)夥峙湎禂?shù) 。血?dú)夥峙湎禂?shù)越大，即溶解度越高，表示該氣體越易被吸收。 ?血?dú)夥峙湎禂?shù)低的氣態(tài)化學(xué)物質(zhì)經(jīng)肺吸收的速率主要取決于 肺血流量 ； ?血?dú)夥峙湎禂?shù)高的氣態(tài)化學(xué)物質(zhì)經(jīng)肺吸收的速率主要取決于 呼吸頻率和深度 。 25 ? （ 2） 氣溶膠物質(zhì)的吸收 ? 影響氣溶膠物質(zhì)的吸收的重要因素是氣溶膠中顆粒的大小和化學(xué)物質(zhì)的水溶性。 A、氣溶膠沉積的部位主要取決于顆粒物的大小。 ? 直徑在 5 um以上的顆粒物質(zhì)通常在鼻咽部吸收； ? 直徑在 25 um的顆粒物質(zhì)主要沉積在肺的氣管支氣管區(qū)域； ? 直徑在 1 um及以?xún)?nèi)的顆粒物可以到達(dá)肺泡。 B、顆粒物質(zhì)的水溶性。 ? 可溶性有毒顆粒很快能被吸收入血，引起中毒； ? 不溶性顆粒則可引起塵肺病。 26