【正文】 第十九章癌基因與癌 產(chǎn)物活性改變 結(jié)構(gòu)改變 產(chǎn)物失活 調(diào)控區(qū)的突變 癌基因 易位－改變了調(diào)控 產(chǎn)物數(shù)量 染色體重排 插入－插入致癌病毒，引入強(qiáng)啟動(dòng)子 的改變 缺失－缺失抗癌基因和負(fù)調(diào)控序列 雙微體 擴(kuò)增 均染區(qū) 第一節(jié) 腫瘤細(xì)胞的特點(diǎn) 1. 癌癥 多細(xì)胞器官性的疾病，這些器官的細(xì)胞生長異常，失去調(diào)節(jié)，并常伴有異常分化，形成瘤。在高等脊椎動(dòng)物中及植物中都有發(fā)現(xiàn)。癌細(xì)胞與正常細(xì)胞相比呈現(xiàn)以下特征 : 1） 無限繁殖 2） 接觸抑制現(xiàn)象喪失 3） 癌細(xì)胞間粘著性減弱 4） 易被凝集素凝集 5） 粘壁性下降 6） 細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)紊亂 7） 產(chǎn)生新的膜抗原 8） 對(duì)生長因子需要量降低 (1)無限生長（ Immortalization），此和生長控制發(fā)生改變有關(guān)。 (2)轉(zhuǎn)化（ transformation），失去了生長的正常抑制，例如不受生長因子的支配。 (3)轉(zhuǎn)移（ metastasis） 正常細(xì)胞與癌細(xì)胞比較 原代培養(yǎng)細(xì)胞 （血清依賴 ,接觸 抑制 ,有限壽命） 癌細(xì)胞 體外細(xì)胞培養(yǎng) 生長轉(zhuǎn)化過程 確立細(xì)胞系 (永生化 ) 極限 (大部分細(xì)胞死亡，少數(shù)存活 ) 轉(zhuǎn)化 (失去血清依 賴、接觸抑制；形態(tài)改變、聚集，長成病灶 ) 轉(zhuǎn)移 癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移到別的組織，產(chǎn)生新的克隆 確立細(xì)胞系 : （ 1） 貼壁依賴性 （ Anchorage dependence） 細(xì) 胞附著在固體基質(zhì)或薄膜的表面 。 （ 2） 血清 （ 或生長因子 ） 依賴性 （ serum or growth facto dependence） ： （ 3） 密度制約抑制 （ Densitydependent inhibition） ： (4） 細(xì)胞骨架的形成 （ cytoskeletal anization） 。 細(xì)胞是扁平 的 ， 而且延著附著基質(zhì)的表面沿伸 。 外因： 物理致癌因子（ 高能 輻射 ） 化學(xué)致癌因子（ 環(huán)狀化合物，亞硝酸 等 ） 生物致癌因子（ 腫瘤病毒 ,黃曲霉素 ） 內(nèi)因： 蛋白質(zhì)功能水平上的病毒活性， 重要的生長調(diào)節(jié)基因的突變，如激素 控制細(xì)胞生長的機(jī)制被破壞。 2 . 癌癥的發(fā)生原因 第二節(jié) 癌基因和抗癌基因 癌基因 （ oncogene） 轉(zhuǎn)化基因 （ transforming gene） 細(xì)胞癌基因 （ cellular orcogene,conc） ，未活化的 conc稱為 原癌基因 （ proto oncogene） 病毒基因組中癌基因的同源序列稱為 病毒癌基因 （ virus oncogene,vonc） 。 一 .癌基因 癌基因 是有潛在的促發(fā) 腫瘤 發(fā)生 活性的基因 ， 最早在 腫 瘤病毒 中發(fā)現(xiàn)。到目前為止， 發(fā)現(xiàn)的癌基因己有 100多個(gè)。 1911年 Rous肉瘤病毒 ,（ Rous sara virus） 。 1969年美國的 Huebner, Todaro,因假說。 1970 年 Dulbecco 發(fā)現(xiàn)致癌的RNA病毒中存反轉(zhuǎn)錄酶 ， 提出了原病毒假設(shè) ， 認(rèn)為 RNA病毒通過反向轉(zhuǎn)錄和正向轉(zhuǎn)錄以及與宿主細(xì)胞 DNA發(fā)生交換或重組 ， 能形成 癌基因 。 1976年 肉瘤病毒中含有致癌基因 。 被命名為 病毒癌基因 (Virus oncogene Vonc). 80年代初通過很多實(shí)驗(yàn)證實(shí)了癌基因的存在 。 DNA腫瘤病毒 轉(zhuǎn)化病毒多為 ssDNA病毒，癌基因是編碼病毒本身所需的蛋白， 如 :SV40的 T抗原 。 人乳頭瘤病毒 (human papillomavirus ， HPV)的 E6E7。 腺病毒的 E1A， E1B 轉(zhuǎn)化病毒帶有癌基因其產(chǎn)物可使腫瘤抑制物失活。即 減弱抗癌基因的功能 一些 DNA病毒感染宿主細(xì)胞后不發(fā)生裂解， 而是潛伏在細(xì)胞中，并整合到宿主基因組中，表達(dá)病毒癌蛋白， 引起宿主細(xì)胞轉(zhuǎn)化。如： 多瘤病毒家族（ SV40)，人乳頭瘤病毒家族，腺病毒家族。 與 RNA 病毒不同， DNA病毒癌蛋白在細(xì)胞中沒有對(duì)應(yīng)物。 它通過合成病毒癌蛋白，作用并抑制宿主 TSG蛋白 而引起細(xì)胞轉(zhuǎn)化。 許多新的腫瘤抑制基因是在病毒癌蛋白與 TSG蛋白相互作用的研究中被發(fā)現(xiàn)的。 RNA反轉(zhuǎn)錄病毒 RNA反轉(zhuǎn)錄腫瘤病毒分為急性和漫性兩種。 慢性腫瘤病毒是野生型反轉(zhuǎn)錄病毒，不帶有癌基因。 急性腫瘤病毒是缺陷型反轉(zhuǎn)錄病毒，在其基因組中帶有來源于動(dòng)物的癌基因 (v0nc)。需助病毒的存在才能復(fù)制與表達(dá)。 Vonc的功能和突變的原癌基因相似。 漫性腫瘤病毒是依賴 LTR中的強(qiáng)啟動(dòng)子作用細(xì)胞癌基因，誘發(fā)癌變。 癌基因被慢性腫瘤病毒激活 與急性轉(zhuǎn)化反轉(zhuǎn)錄病毒直接轉(zhuǎn)導(dǎo)一高活性病毒癌基因到宿主基因組中不同，慢性 RNA腫瘤病毒通過整合到正常原癌基因附近， 使其被病毒中長末端重復(fù)序列所激活。 感染較長時(shí)間后病毒才啟動(dòng)腫瘤發(fā)生。 延長的時(shí)間反映了反轉(zhuǎn)錄病毒的多輪復(fù)制和整合， 直到在某一位置激活附近的原癌基因 。 增加轉(zhuǎn)錄 病毒轉(zhuǎn)染使正常原癌基因受病毒強(qiáng)啟動(dòng)子調(diào)節(jié)，如 cmoc, 或被整合在附近的反轉(zhuǎn)錄病毒反式激活 , 如 cmyc, cmyb , cref. 插入 cmyc 基因不同位置的 鳥類白血病病毒(avian leukosis, ALV)通過通讀來打開編碼的外顯子 病毒增強(qiáng)子偶爾作為啟動(dòng)子，錄轉(zhuǎn)編碼區(qū) 在下游插入的ALV其增強(qiáng)子激活 cmyc的啟動(dòng)子 RNA腫瘤病毒在反轉(zhuǎn)錄酶的催化下，復(fù)制和整合到核