【正文】 抗菌藥物的合理使用 抗微生物藥 (antimicrobialagents)： 抗菌藥（ 抗菌素，抗生素， antibiotics） 抗真菌藥 抗病毒藥 ? 目前用于臨床的抗菌藥物已有 200余種。 ? 感染性疾病遍布臨床各科，其中細(xì)菌性感染最常見，抗菌藥物是臨床應(yīng)用最廣泛的藥物之一，也是濫用最嚴(yán)重的一類藥物。 英國細(xì)菌學(xué)家亞歷山大 弗萊明 ，他在 1928年發(fā)明了青霉素 ,1945 年用于臨床 機(jī)體、抗菌藥物 及病原微生物的相互作用關(guān)系 耐藥 (drug resistance )：細(xì)菌對(duì)藥物不敏感或者說產(chǎn)生了抵抗力。分固有耐藥和獲得性耐藥 . 固有（絕對(duì)） 耐藥性：細(xì)菌天然遺傳（如 G 桿菌對(duì) PN，鏈球菌對(duì)慶大 獲得性耐藥性：在應(yīng)用過程中產(chǎn)生。 多重耐藥性（ MDR）：病原體對(duì)多種抗菌藥物耐藥。 交叉耐藥性：病原體之間的耐藥性互相傳遞。使多種病原體同時(shí)對(duì)某種或某類抗菌藥物耐藥。多見于結(jié)構(gòu)相似的抗菌藥物之間。如大腸桿菌對(duì)喹諾酮類藥物的交叉耐藥率 ≥ 60% PN:1945年問世， 1976年耐藥，間隔 30年 大觀霉素（淋病）： 1971問世， 1985年耐藥，間隔 15年。 利奈唑胺（ linezolid，超級(jí)抗菌藥） 2022年 4月 FDA批準(zhǔn)，同年 512月，報(bào)道 5例耐藥菌 目前：細(xì)菌耐藥速度（ 2年）＞新藥開發(fā)（ 10年），面對(duì)感染，將無藥可用。 中國是世界上抗菌藥物濫用最為嚴(yán)重國家，住院患者 79%,新生兒 100%，大于世界平均30%。非醫(yī)療使用（農(nóng)、牧業(yè)、養(yǎng)殖業(yè)） 化療指數(shù) （ chemotherapeutic index） ： 是衡量化療藥物臨床應(yīng)用價(jià)值和安全性評(píng)價(jià)的重要參數(shù)，一般可用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的 LD50/ ED50 或 LD5/ ED95的比值表示 。 抗菌后效應(yīng) （ post antibiotic effect，PAE）： 是指細(xì)菌接觸抗菌藥物后，當(dāng)抗菌藥物被清除時(shí)，細(xì)菌生長仍在一定時(shí)間內(nèi)受到持續(xù)抑制的效應(yīng) 一般作用于細(xì)菌細(xì)胞核糖體抑制蛋白質(zhì)合成的抗菌藥物，如氨基糖苷 類、 大環(huán)內(nèi)酯 類、 林可霉素類 、 氯霉素 類、 四環(huán)素類等）和抑制細(xì)菌核酸合成的抗菌藥物（如 喹諾酮類 、硝基咪唑類等）具有明顯的 PAE 。 PAE對(duì)臨床合理使用抗菌藥物指導(dǎo)意義： ① 延長給藥間隔 。如對(duì) 氨基糖苷類 將傳統(tǒng) 日劑量分 2一 3次給藥改為 每日劑量一次給藥 。 大環(huán)內(nèi)酯類、氟喹諾酮類、碳青霉烯類 藥物的許多新品種 PAE較長，可結(jié)合其藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)適當(dāng)延長給藥間隔時(shí)間。 ② 給藥劑量適當(dāng)減少 ，減少藥物 ADR。對(duì)一些老年人、少兒等特殊人群，為減少藥物高濃度時(shí)可能導(dǎo)致的 ADR ，對(duì)于一些 PAE較長的藥物可適當(dāng)減少給藥劑量。 ③ 對(duì)嚴(yán)重感染、混合感染及防止細(xì)菌產(chǎn)生耐藥，采用聯(lián)合使用抗菌藥物方案。結(jié)合 PAE可重新評(píng)價(jià)聯(lián)合用藥的合理性。 抗菌后效應(yīng) 抗菌譜 （ antibacterial spectrum)： 抗菌藥物的 抗菌范圍（窄譜，廣譜）。 據(jù)對(duì)細(xì)菌作用性質(zhì)，將抗菌藥物分 ：殺菌劑和抑菌劑 ? 殺菌劑 ： 不僅能抑制細(xì)菌生長繁殖，而且 能殺滅細(xì)菌的藥物 。 分 繁殖期殺菌劑（ Ⅰ類： β 內(nèi)酰胺類、喹諾酮類）和 靜止期殺菌劑 （ Ⅱ 氨基糖苷類、多粘菌素類） 據(jù)藥物濃度對(duì)抗菌效應(yīng)的影響，將 殺菌劑 分濃度（劑量）依賴型 和 時(shí)間（非濃度）依賴型 依賴性殺菌劑 時(shí)間依賴性殺菌劑 ： 藥物的殺菌作用與濃度關(guān)系不大，只要感染部位的藥物濃度高于 MIC即可發(fā)揮殺菌作用。需每日劑量多次給藥或者間隔給藥，代表藥物 : β 內(nèi)酰胺類 劑量（濃度）依賴性殺菌劑 ： 殺菌效應(yīng)的增強(qiáng)與藥物濃度升高有關(guān)，濃度越高殺菌力越強(qiáng)。 采取加大給藥劑量減少給藥次數(shù)，如一日劑量一次給藥）代表藥物 :喹喏酮類、氨基糖甙類（ PAE） 抑菌劑 ： 抑制細(xì)菌生長繁殖的藥物。 抑菌劑 分 速效抑菌劑 （ Ⅲ 四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素類、林可霉素類 ）和 慢效抑菌劑（ Ⅳ SN類 ） 合用： ① Ⅰ+ Ⅱ 增效，但頭孢與氨苷合用， 腎毒性增加 ② Ⅱ +Ⅲ 增效 ③ Ⅲ+ Ⅳ ，相加 ④ Ⅰ+ Ⅳ ， 無影響。如流腦， PN+SD ⑤ Ⅰ+Ⅲ ，拮抗。如 PN+四環(huán)或大環(huán) 抗菌藥物的作用機(jī)制 抗菌藥物的分類及作用機(jī)理 青霉素類 氨芐青霉素 鄰氯青霉素 RNA 合成抑制 喹諾酮類 利福霉素 類 核酸合成抑制 胞質(zhì)膜抑制 多粘菌素 B DNA 合成抑制 磷霉素 頭孢菌素類 頭霉素類 大環(huán)內(nèi)酯類 麥迪霉素 紅霉素 氯霉素 蛋白質(zhì)合成抑制 細(xì)胞壁合成抑制 四環(huán)素類 氨基糖苷類 抗菌藥物分類 一、抗生素： — 內(nèi)酰胺類 ： 青霉素類、頭孢菌素類、頭霉素類、碳青霉烯類、單環(huán)菌素類、 β — 內(nèi)酰胺酶抑制劑 二、合成抗菌藥物： 喹諾酮類 ? 磺胺類 一、 ?－內(nèi)酰胺類抗生素 分類： 青霉素類 頭孢菌素類 其他 β 內(nèi)酰胺類 β 內(nèi)酰胺酶抑制藥 β 內(nèi)酰胺類抗生素復(fù)方制劑 ?‐ 內(nèi)酰胺酶使 ?‐ 內(nèi)酰胺 環(huán)水解裂開，失去抗菌活性。 ?‐ 內(nèi)酰胺酶與耐酶類抗生 素迅速結(jié)合，使藥物停留在漿膜外間隙中， 不能達(dá)到靶位－ PBPs。又稱為 “ 陷阱機(jī)制 ”或 “ 牽制機(jī)制 ” （ trapping mechanism）。 PBPs 結(jié)構(gòu)改變或合成量增加或產(chǎn)生 新的 PBPs。 耐藥機(jī)制 改變跨膜通道孔蛋白 （ porin） 結(jié)構(gòu)性質(zhì)使結(jié)合力降低，減少 porin 的數(shù)量甚至使之消失。 5. 增加藥物外排 細(xì)菌的胞漿膜上存在主 動(dòng)外排系統(tǒng)，是一組跨膜蛋白，由轉(zhuǎn)運(yùn)子、 外膜蛋白和附加蛋白三部分組成。 6. 缺乏自溶酶 （一）青霉素類 ?‐ 內(nèi)酰胺環(huán)是抗菌活性的重要部分。 青霉菌培養(yǎng)液中提得： X、 F、 G、 K 青霉素 G（ penicillin G） 〔 性狀 〕 干燥粉末，水溶液中極不穩(wěn)定。 劑量用 U表示。 〔 體內(nèi)過程 〕 不宜口服， im吸收快而完全。 中濃度低，炎癥時(shí)可達(dá)有效濃度 ，幾乎 全部以原型經(jīng)尿排泄。延長作用時(shí)間可制成 混懸液制劑。 〔 抗菌作用 〕 窄譜 G+球菌、 G+桿菌、 G－球菌、螺旋體。 〔 臨床應(yīng)用 〕 敏感菌感染的首選： 、丹毒、扁桃 體炎、心內(nèi)膜炎 …… ； 、膿胸、支氣 管肺炎 …… ； ； ； 、梅毒、鉤端螺旋體病、回歸熱； 、破傷風(fēng)、氣性壞疽 …… ，需同時(shí)應(yīng) 用相應(yīng)的抗毒素以中和外毒素。 〔 不良反應(yīng) 〕 ： 皮膚過敏、血清病樣反應(yīng)較多見； 過敏性休克 ：最嚴(yán)重，表現(xiàn)有循環(huán)衰竭、 呼吸衰竭和中樞抑制。 預(yù)防措施： ：紅腫、疼痛、硬結(jié)； iv可引起精神錯(cuò)亂、抽搐；高血鉀 癥或高鈉血癥。 （二）半合成青霉素 青霉素－ 青霉素 V 青霉素－ 苯唑青霉素 、萘夫西林、雙 氯西林等，可注射和口服。 青霉素－耐酸、可口服，不耐酶，對(duì) 耐藥金葡菌感染和銅綠假單胞菌無效。 氨芐西林 ampicillin， 阿莫西林 amoxicillin 青霉素 羧芐西林 carbenicillin 不耐酸，注射。 哌拉西林 piperacillin （二）、頭孢菌素類 頭孢菌素類 （ cephalosporins）是由頭 孢菌素 C，水解得到母核 7ACA接上不同的側(cè)鏈制成的一系列半合成抗生素。其活性基團(tuán)也是 ?‐ 內(nèi)酰胺環(huán)，與青霉素類有相似 的理化特性、生物活性、作用機(jī)制和臨床 應(yīng)用。 根據(jù)其抗菌譜、抗菌強(qiáng)度、對(duì) ?‐ 內(nèi)酰 胺酶的穩(wěn)定性、對(duì)腎臟的毒性分為四代。 分類 第一代 抗菌譜 對(duì) β 內(nèi)酰胺 酶穩(wěn)定性 腎毒性 代表藥 窄，與 PG相似 G+ 3 代 G 差 第二代 比一代廣