【正文】 對于美國 DMF文件，模塊 1的要求應(yīng)包括 （ 1） COVER LETTER （首頁） （ 2） STATEMENT OF COMMITMENT (聲明信） （ 3） Administrative Page（行政信息） （ 4） US Agent Appointment Letter （美國代理人的指定） （ 5） Letter of Authorization（授權(quán)信） （ 6） Holder Name Transfer Letter （證書持有人轉(zhuǎn)移） （ 7） New Holder Acceptance Letter （新持有人的接受函） （ 8） REQUEST TO (WITHDRAW, CLOSE) a DMF （ DMF的取消與關(guān)閉） （ 9） Patent statement （專利聲明） ? 歐洲 CEP證書申請： （ 1）申請表 （ 2） letter of Authorisation （授權(quán)信） （ 3） declaration in cases where the manufacturer is not the intended holder of a Certificate of Suitability（證書持有人與生產(chǎn)商不同的聲明信） （ 4） letter of declaration of willingness to be inspected （愿意接受檢查的聲明） （ 5） declaration on the use of substances of animal/human origin （ TSE風險的聲明） （ 6） letter of mitment to provide samples upon request by the EDQM （愿意提供樣品的聲明） 模塊 2部分 ?模塊 2 文件綜述 ?本模塊是對藥物質(zhì)量，非臨床和臨床實驗方面內(nèi)容的高度總結(jié)概括，也稱 專家報告 ，必須由合格的和有經(jīng)驗的人員編寫該部分文件。 編號系統(tǒng) : M2 模塊 3部分 ? 模塊 3：質(zhì)量部分 ? 提供藥物在化學(xué)，制劑和生物學(xué)方面的信息 模塊 M3 模塊 4部分 ?模塊 4：非臨床研究報告 ?提供原料藥和制劑在毒理學(xué)和藥理學(xué)實驗方面的內(nèi)容 模塊 5部分 ?模塊 5：臨床研究報告 ?提供制劑在臨床實驗方面的內(nèi)容 重點專注之一 : 原料藥質(zhì)量研究 綜述 制備工藝： 生產(chǎn)廠的有關(guān)信息 生產(chǎn)過程簡介（包括原材料、關(guān)鍵步驟、回收再利用等）及保證質(zhì)量一致性的日常質(zhì)控措施 生產(chǎn)用物料的質(zhì)量控制 論證關(guān)鍵工藝、過程控制及指標確定的合理性，并突出關(guān)鍵中間體的質(zhì)控 工藝驗證與評價 簡述研發(fā)過程中工藝變更的情況，以及對質(zhì)量一致性的影響 重點專注之二 : 原料藥質(zhì)量研究 ? ? DRUG SUBSTANCE 原料藥 ? General Information 一般信息 ? 命名 ?國際非專用名； ?藥典（例如 USP藥典）名； ?系統(tǒng)化學(xué)名； ?公司或試驗室用名； ?其他非專用名； ?化學(xué)文摘登記號。 ? 化學(xué)結(jié)構(gòu) ?結(jié)構(gòu)式（表明立體化學(xué)），分子式和相對分子量。 ? 一般特性 ?主要物理和化學(xué)性質(zhì)：性狀 (如外觀，顏色，物理狀態(tài) )；熔點或沸點；比旋度，溶解性，溶液 pH, 分配系數(shù)，解離常數(shù)，將用于制劑生產(chǎn)的物理形態(tài)（如多晶型、溶劑化物、或水合物），生物學(xué)活性等。 生產(chǎn)工藝和過程控制的描述 生產(chǎn)工藝和過程控制的簡要描述。 生產(chǎn)工藝流程圖，包括起始物料、中間體、試劑、原料藥的分子式、分子量、收率、化學(xué)結(jié)構(gòu)等。注明操作參數(shù)和溶劑。 ? 生產(chǎn)工藝的文字描述，并包括設(shè)備、操作參數(shù)的說明。按反應(yīng)路線簡述各步反應(yīng)的反應(yīng)類型（氧化、還原、取代、縮合、烴化、?；龋?，說明各步反應(yīng)的原料、試劑、溶劑和產(chǎn)物的名稱，終產(chǎn)物的精制方法和粒度控制等；特殊的反應(yīng)條件（如高溫、高壓、深冷等）。 ? 如有備用生產(chǎn)工藝，應(yīng)同樣進行描述。 ? 生產(chǎn)批量和產(chǎn)率 ? 給出最大批產(chǎn)量和每一生產(chǎn)步驟的收率范圍。 ? 返工 ? 應(yīng)寫明什么情況下可以返工，并寫明返工的具體操作 對于微生物發(fā)酵產(chǎn)品應(yīng)提供下列信息 : ? 簡介 (包括批量大小、混批、原料藥產(chǎn)率、微?；闆r、不同規(guī)格標準、返工描述說明等 ) ? 細胞 /細菌菌株和培養(yǎng)基基本信息 [形態(tài)、培養(yǎng)和生化特征、形狀、外觀等 。菌種的來源說明 (水、土壤 )。菌種的改良措施等 ] ? 細胞培養(yǎng)和發(fā)酵流程圖 (包括原始接種到發(fā)酵的最后步驟 ) ? 細胞培養(yǎng)和發(fā)酵的設(shè)備流程圖 ? 從粗發(fā)酵提取物到藥物提取前的純化和修飾反應(yīng)流程圖 ? 從粗發(fā)酵提取物到藥物提取前的純化和修飾反應(yīng)的設(shè)備流程圖 ? 細胞培養(yǎng)和發(fā)酵的工藝描述 (包括原料、中間體、溶劑、反應(yīng)試劑等數(shù)量 ,詳細的操作規(guī)程描述等 ) ? 工藝中使用的溶劑 ? 中間體和原料藥的返工說明 (包括詳細的理由分析 ,各程序描述 ) ? 物料控制 ? 生產(chǎn)所用物料的列表，包括原材料、起始物料、溶劑、試劑、催化劑等的名稱 ,注明各自的使用工序。確認關(guān)鍵物料 。 ? 物料規(guī)格和檢測方法 :闡明這些材料的質(zhì)量控制信息 (檢測方法 )。 ? 有關(guān)重要起始物料信息，包括生物源性材料 ,如培養(yǎng)基的成分符合其質(zhì)量標準的證據(jù) 。 ? 生產(chǎn)過程中使用的回收溶劑，包括回收母液等的質(zhì)量標準均應(yīng)寫明，包括催化劑等 。 對于微生物發(fā)酵產(chǎn)品還應(yīng)提供下列信息 : ? 控制生物基原的來源和起始物料 (所謂病毒安全性 ) ? 基底細胞的來源 ,歷史和遺傳世代 (包括其突變描述 ) ? 細菌庫系統(tǒng)描述 (包括特征和檢測方法 ,質(zhì)量控制和保護貯存期間的細菌株穩(wěn)定性評估 ) ? 關(guān)鍵工藝步驟和中間體的控制 ? 關(guān)鍵步驟的定義：關(guān)鍵步驟是如下這樣的步驟，它的工藝條件、測試要求或其它相關(guān)參數(shù)必須控制在既定范圍內(nèi)，從而可以保證最終產(chǎn)品符合其質(zhì)量標準。 ? 關(guān)鍵步驟舉例： ? ●多種物料的混合的步驟； ? ●相變化和相分離的步驟； ? ●溫度和 pH需著重控制的步驟； ? ●引入重要分子結(jié)構(gòu)或?qū)е轮匾瘜W(xué)轉(zhuǎn)化的中間步驟； ? ●向最終產(chǎn)品中引入（或除去）重要雜質(zhì)的步驟； ? ●最終純化步驟 。 ? ●混批。 ? 中間體：中間體的質(zhì)量標準和控制方法，并注明每一中間體的編號、名稱（包括英文名稱）、分子式等。對中間體的材料提供要求與 物料控制 一致。 ? 工藝驗證 ? 關(guān)鍵工藝參數(shù)應(yīng)經(jīng)過驗證。應(yīng)簡單介紹該產(chǎn)品工藝驗證的情況。提供工藝驗證報告。 ? 生產(chǎn)工藝的改進與變更控制 ? 簡要說明工藝路線的選擇依據(jù)（例如參考文獻或自行設(shè)計），簡要描述工藝開發(fā)過程中生產(chǎn)工藝的主要變化（包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)以及工藝路線等的變化）。 ? 結(jié)構(gòu)表征 ? 結(jié)構(gòu)表征和其他特性 ? 列出結(jié)構(gòu)確證研究的主要方法（例如元素分析、紫外，紅外，核磁共振，質(zhì)譜， X射線粉末衍射，差式熱分析等）和結(jié)果。 ? 說明結(jié)構(gòu)確證用樣品的精制方法、純度，對照品的來源及純度 ? 雜質(zhì) ? 無機雜質(zhì) 重金屬（催化劑），硫酸鹽，氯化物等。包括毒性物質(zhì) ? 有機雜質(zhì) 按表格列出已鑒定的雜質(zhì) 連續(xù) 3個批號的雜質(zhì)分析結(jié)果 雜質(zhì)的定性 (化學(xué)名稱，化學(xué)結(jié)構(gòu)，來源等 ) 質(zhì)量標準對于雜質(zhì)的控制能力 雜質(zhì)的限度 (總雜質(zhì)、單個雜質(zhì)等 ) ? 殘留溶劑 生產(chǎn)過程中所使用的溶媒的名稱 ,溶媒的去除 殘留溶劑的分類 ,檢測方法 ,限量等 ,并提供分析方法驗證資料 提供連續(xù) 3個批號產(chǎn)品的檢測結(jié)果 ? 原料藥控制 ? 質(zhì)量標準 ? 提供該原料藥的質(zhì)量標準。 ? 分析方法 ? 質(zhì)量標準中用到的分析方法的詳細描述。 ? 分析方法驗證 ? 如果分析方法與藥典不同，應(yīng)進行分析方法驗證。包括 :專屬性，線性和范圍，定量限，準確度，精密度，溶液穩(wěn)定性，耐用性等 ? 批分析報告 ? 提供近期的連續(xù)三批的批分析報告。 ? 質(zhì)量標準合理性分析 ? 對照品 ? 對照品的信息 藥典對照品：來源、批號 自制對照品：簡述含量和純度標定的方法及結(jié)果 ? 包裝容器和密封方式 包裝密封系統(tǒng)的描述 提供內(nèi)包材的質(zhì)量標準和檢查方法 討論每部分包材的功能 ,以及與原料藥的相容性 ? 穩(wěn)定性實驗 ? 穩(wěn)定性實驗概述和結(jié)論 包括長期穩(wěn)定性實驗，加速穩(wěn)定性實驗 實驗條件和具體方法。 ICH Q1 ? 申請批準后的穩(wěn)定性實驗方案和穩(wěn)定性保證 擬定貯存條件和有效期： ? 穩(wěn)定性實驗結(jié)果列表 穩(wěn)定性實驗分析方法及必要的驗證。 穩(wěn)定性實驗結(jié)果。 目前 ,SFDA: 研究探索適應(yīng)中國的 DMF制度 起草 《 藥用原輔材料備案管理規(guī)定》 及其相關(guān)附件 我國實施審批制度的問題 ? 藥品制劑企業(yè)缺乏第一責任意識，對原輔材料質(zhì)量審計的主動性不高，藥用原輔材料使用只能主要依賴于其批準證明文件 ? 藥品監(jiān)督管理部門缺乏數(shù)據(jù)信息支持，監(jiān)督檢查不能溯源、監(jiān)管效率不高 ? 藥品監(jiān)督管理部門、藥品制劑生產(chǎn)企業(yè)和藥用原輔材料生產(chǎn)企業(yè)責任不清，藥品監(jiān)督管理部門承擔了企業(yè)應(yīng)當承擔的責任 缺乏主動性 監(jiān)管效率低 責任分不清 建立我國 DMF制度的目標 為技術(shù)審評服務(wù) ? 有利于企業(yè)申報真實技術(shù)文檔，提高審評可靠性 ? 制劑技術(shù)文檔中DMF直接引用，提高審評效率 ? 電子化 CTD格式文件的申報，促進電子化審評，提高審評水平 為動態(tài)核查檢查服務(wù) ? 為現(xiàn)場檢查提供技術(shù)資料 ? 為動態(tài) GMP檢查提供技術(shù)資料 ? 提高以品種為中心的檢查水平 ? 提高對生產(chǎn)過程可控性和供應(yīng)鏈的可溯源性 為制劑企業(yè)服務(wù) ? 促進制劑企業(yè)以科學(xué)研究決定使用原輔材料的適用性 ? 落實制劑企業(yè)是第一責任人，促進供應(yīng)鏈審計 ? 責任清晰，提高藥用原輔材料廠商的過程控制和質(zhì)量保證水平 我國藥品 DMF制度的構(gòu)想 ? 圍繞技術(shù)審評，以 CDE審評系統(tǒng)為基礎(chǔ)平臺，逐步建立、推廣和完善我國的 DMF系統(tǒng)。 基本框架、管理方式和國際通用模式一致： ? 自愿報送原則 ? 分為公開和非公開部分原則 ? 不單獨進行實質(zhì)審查和批準的原則 ? 按照 CTD內(nèi)容準備資料原則 ? 持有者授權(quán)使用原則 ? 變更控制的原則 我國藥品 DMF制度的基本內(nèi)容 ? 范圍 ：包括原料藥、中藥提取物、藥用輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器。 ? 程序 ：按照要求提交符合 CTD格式技術(shù)資料的過程。 ? 管理 ： CDE具體維護、操作和使用，并以相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則規(guī)范具體品種范圍的技術(shù)資料提交。 ? 使用 ：藥品的技術(shù)審評和生產(chǎn)檢查，制劑廠選擇供應(yīng)商。 中國藥品注冊通用技術(shù)文件 ?2023年 5月 5日發(fā)布了《關(guān)于對 CTD格式申報資料征求意見的函》（食藥監(jiān)注函[2023]86號） ?2023年 9月 30日正式發(fā)布《化學(xué)藥品 CTD格式申報資料撰寫要求》 （國食藥監(jiān)注[2023]387號） 有關(guān)事項的通知 : ? 一、《藥品注冊管理辦法》附件 2化學(xué)藥品注冊分類 5和 6的生產(chǎn)注冊申請的藥學(xué)部分申報資料，可參照印發(fā)的 CTD格式整理提交，同時提交電子版。申請臨床試驗階段的藥學(xué)資料，暫不按 CTD格式提交資料。 ? 二、《藥品注冊管理辦法》附件 2化學(xué)藥品注冊分類 1和 2的臨床試驗申請和生產(chǎn)注冊申請的藥學(xué)資料，暫不按CTD格式提交資料。 ? 三、為鼓勵 CTD格式提交申報資料，并穩(wěn)步推進該項工作，目前擬采取以下方式。 （一）按《藥品注冊管理辦法》附件 2申報資料要求提交的生產(chǎn)注冊申請申報資料仍予接收。 （二）技術(shù)審評部門將對提交 CTD格式申報資料的注冊申請單獨按序進行審評。 化學(xué)藥品 CTD格式申報資料撰寫要求 ? CTD格式申報主要研究信息匯總表（原料藥） ? CTD格式申報主要研究信息匯總表（制劑） ? CTD格式申報資料撰寫要求（原料藥） ? CTD格式申報資料撰寫要求（制劑） CTD申報資料的特點 ① 整體內(nèi)容一致 ,但資料組織的 邏輯順序不同 。