【正文】 研究所的周維善小組從1982年開始以我國豐產(chǎn)的豬去氧膽酸為原料，采用多種不同的合成方法，對(duì)油菜甾醇內(nèi)酯及其類似物的合成進(jìn)行了系統(tǒng)的研究，合成了50多個(gè)化合物，其中有30多個(gè)是新化合物，它們絕大多數(shù)具有促進(jìn)植物生長的調(diào)節(jié)的活性，其中結(jié)構(gòu)最為簡單的膽甾內(nèi)酯具有非常好的效果。國內(nèi)從事油菜甾醇內(nèi)酯合成研究的還有中科院上海藥物研究所、大連化物所和云南大學(xué)（云大科技股份有限公司）等單位，中科院上海植物生理所在生物活性和構(gòu)效關(guān)系方面做了許多有意義的工作。在產(chǎn)業(yè)化工作方面，云大科技股份有限公司走在最前面。云南大學(xué)的3位年輕人，從1984年開始研究人工合成這種激素。他們當(dāng)時(shí)的目標(biāo)就是產(chǎn)業(yè)化，這跟國外主要是從理論到理論，一味追求高精尖的做法不一樣。他們的研究達(dá)到一定水準(zhǔn)后，馬上考慮進(jìn)入商業(yè)化。1991年底，這幾位老師辦了一個(gè)校辦工廠，高新區(qū)幫他們申請(qǐng)到200萬元的火炬項(xiàng)目貸款。他們按現(xiàn)代企業(yè)制度改造校辦工廠，與另外兩家橫向聯(lián)合，成立了昆明云大科技產(chǎn)業(yè)有限責(zé)任公司。1998年，云大科技在上海證券交易市場上市。他們盡可能使發(fā)明人能得到合理收益，在國家還沒有相關(guān)政策時(shí)，使主要研究者能得到最高40％的權(quán)益（期權(quán)和股票）。在植物激素的產(chǎn)業(yè)化方面，他們也走在了世界最前面，一年能生產(chǎn)250公斤油菜甾醇內(nèi)酯，而在這之前產(chǎn)業(yè)化能力最好的日本年產(chǎn)只有100公斤（1公斤可用在100萬畝農(nóng)田上）。廣東江門市翔盛化工材料有限公司和山東京蓬生物藥業(yè)股份有限公司建立了較為成熟的生產(chǎn)線，浙江醫(yī)藥股份有限公司控股子公司浙江來益生物技術(shù)有限公司為增強(qiáng)市場競爭力，決定建立年產(chǎn)30公斤高油菜甾醇內(nèi)酯等植物生長調(diào)節(jié)劑原藥生產(chǎn)線。目前還有一些地方準(zhǔn)備上這個(gè)項(xiàng)目，如果不進(jìn)行技術(shù)改進(jìn)降低成本將來就會(huì)形成惡性競爭的局面（去年表油菜素甾醇內(nèi)酯曾報(bào)價(jià)1300元/克，目前已經(jīng)降到500元/克），所以我們在降低成本方面作了許多工作，目前我們的成本已經(jīng)降到180元/克，我們的目標(biāo)是把成本能降到100元以下，并且進(jìn)入規(guī)?；a(chǎn)，真正讓廣大用戶受益，降低生產(chǎn)成本，提高產(chǎn)量，實(shí)現(xiàn)增收節(jié)支。 下面總結(jié)以下合成油菜甾醇內(nèi)酯及幾種主要類似物的主要的方法：（1）從麥角甾醇出發(fā)合成24表油菜甾醇內(nèi)酯這是目前運(yùn)用較為廣泛的方法（Scheme 3）。從麥角甾醇出發(fā)，經(jīng)三元環(huán)中間體、氧化羥基、還原雙鍵、開環(huán)、雙羥化和BaeyerVilliger氧化即得到24表油菜甾醇內(nèi)酯。文獻(xiàn)報(bào)道總收率在26%左右（實(shí)驗(yàn)室小試，12克規(guī)模），但實(shí)際生產(chǎn)時(shí)（100500克規(guī)模）只能達(dá)到810%，如果放大到公斤級(jí)可能還有問題。同時(shí)這條合成路線的Li/NH3還原成本較高，危險(xiǎn)性很大，且需要700C的低溫，幾乎不可能進(jìn)行規(guī)?；a(chǎn)，云大科技（產(chǎn)品“云大120”）和廣東江門農(nóng)藥廠（產(chǎn)品“天豐素”）采用這種方法。（2）從豆甾醇出發(fā)合成28高油菜甾醇內(nèi)酯雖然高純度豆甾醇（99%）的價(jià)格較高，但95%含量的豆甾醇價(jià)格只有2500/公斤，而且由于豆甾醇在B環(huán)上只有一個(gè)雙鍵，反應(yīng)中不需Li/NH3還原步驟，而且28高油菜甾醇內(nèi)酯的活性與天然油菜甾醇內(nèi)酯幾乎相等，所以這也是目前運(yùn)用最多的合成路線之一，浙江醫(yī)藥就采用這種方法。但是和麥角甾醇一樣，后面幾步反應(yīng)都需要柱層析純化，這也是導(dǎo)致成本上升而且無法大規(guī)模工業(yè)化的原因，一些公司只能靠實(shí)驗(yàn)室規(guī)模人海戰(zhàn)術(shù)生產(chǎn)，人力資源成本也增大。另外還有一個(gè)技術(shù)上的問題需要解決，在雙羥化反應(yīng)中，如果參照麥角甾醇的方法（嗎啡啉N氧化物）最后得到以低效的22S,23S體為主的產(chǎn)物，而只有用奎尼定對(duì)氯苯甲酸酯催化的不對(duì)稱雙羥化技術(shù)才能得到以高效的22R,23R體為主的產(chǎn)物，但催化劑的價(jià)格昂貴，需要良好的回收技術(shù)才能降低生產(chǎn)成本。 （3）從豬去氧膽酸合成油菜甾醇內(nèi)酯上海有機(jī)化學(xué)研究所的周維善小組從1982年開始以我國豐產(chǎn)的豬去氧膽酸為原料，采用多種不同的合成方法，對(duì)油菜甾醇內(nèi)酯及其類似物的合成進(jìn)行了系統(tǒng)的研究，合成了50多個(gè)化合物，其中有30多個(gè)是新化合物，它們絕大多數(shù)具有促進(jìn)植物生長的調(diào)節(jié)的活性，該成果獲得了國家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)。雖然豬去氧膽酸價(jià)格便宜，而且在合成內(nèi)酯時(shí)可以得到高區(qū)域選擇性，但是由于牽涉到改造側(cè)鏈，整條合成路線成本很高，所以目前尚未見到工業(yè)化實(shí)例。（四）項(xiàng)目申請(qǐng)單位、主要合作申請(qǐng)單位及項(xiàng)目主要負(fù)責(zé)人的基本情況項(xiàng)目申請(qǐng)單位上海威敵生化（南昌）有限公司創(chuàng)建于1993年7月，位于南昌市進(jìn)賢縣工業(yè)開發(fā)區(qū)威化路，是原化工部定點(diǎn)農(nóng)藥生產(chǎn)企業(yè)，中國農(nóng)藥協(xié)會(huì)會(huì)員單位，國家林業(yè)局森防總站病蟲害防治協(xié)作單位，法人代表吳中興。公司擁有國內(nèi)一流的全自動(dòng)生產(chǎn)流水線、工程技術(shù)中心和質(zhì)檢中心，年農(nóng)藥制劑加工能力逾3000噸，是江西省農(nóng)藥制劑行業(yè)的骨干企業(yè)。工程技術(shù)中心配備了較為先進(jìn)的有機(jī)合成儀器和設(shè)備，包括無水無氧化學(xué)反應(yīng)系統(tǒng)、柱層析分離設(shè)備、農(nóng)藥制劑配方研究CAD系統(tǒng)和農(nóng)藥生物測試工作站，工程技術(shù)中心還和國內(nèi)外著名的科研院所高校建立了廣泛的合作關(guān)系。工程技術(shù)中心和質(zhì)檢中心都配備了國內(nèi)一流的分析測試設(shè)備，包括毛細(xì)管氣相色譜分析儀、液相色譜和水分分析儀等等。在分析測試方面，公司還和江西師范大學(xué)、南昌大學(xué)、江西省分析測試中心以及商檢中心建立了合作關(guān)系。公司自創(chuàng)立以來，始終堅(jiān)持“以市場為導(dǎo)向，以科技為后盾，以質(zhì)量求生存，向管理要效益”的宗旨，開發(fā)了一系列新型高效低毒的農(nóng)藥產(chǎn)品，有五大劑型六十多個(gè)品種，其中“強(qiáng)敵312wp”和“久威EC”為1995年江西省第一批重點(diǎn)新產(chǎn)品，“強(qiáng)敵312wp”于1999年獲得南昌市人民政府科學(xué)技術(shù)進(jìn)步二等獎(jiǎng)，“強(qiáng)敵315wp”在今年經(jīng)中國綠色食品發(fā)展中心認(rèn)定為“綠色生產(chǎn)資料”。經(jīng)過十余年不懈的努力，公司進(jìn)入了持續(xù)穩(wěn)定發(fā)展的新階段，先后被授予“江西省優(yōu)秀儒商企業(yè)”、“省級(jí)質(zhì)量免檢企業(yè)”、“AAA級(jí)信用企業(yè)”和市縣級(jí)“先進(jìn)企業(yè)”等等榮譽(yù)稱號(hào)。公司的“威化”商標(biāo)在2003年先后被認(rèn)定為“南昌市著名商標(biāo)”和“江西省著名商標(biāo)”。本項(xiàng)目主要負(fù)責(zé)人張小兵，2000年畢業(yè)于中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所，獲得理學(xué)博士學(xué)位。19911992年師從華東師范大學(xué)陳良教授從事擬除蟲菊酯的研究工作，19921994年師從華東師范大學(xué)楊利萍教授從事醫(yī)藥全合成研究工作，19941996年師從中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所施國強(qiáng)研究員從事金屬有機(jī)化學(xué)研究工作，19962000年師從中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所姜標(biāo)研究員從事金屬有機(jī)化學(xué)應(yīng)用于合成低氟取代有機(jī)化合物合成研究工作。2000年進(jìn)入中科院有機(jī)合成工程研究中心負(fù)責(zé)農(nóng)藥以及農(nóng)藥中間體開發(fā)技術(shù)工作，2001年兼上海愛默金山藥業(yè)有限公司總經(jīng)理。2002年5月晉升上海有機(jī)化學(xué)研究所副研究員。2002年8月在寧波市科技局掛職，任局長助理，分管寧波市對(duì)外科技合作工作。2004年10月任上海威敵生化（南昌）有限公司副總經(jīng)理兼工程技術(shù)中心主任。（五）有關(guān)本項(xiàng)目的現(xiàn)有工作基礎(chǔ)和支撐條件本項(xiàng)目的現(xiàn)有工作基礎(chǔ)：從2004年到2005年，我們對(duì)從豆甾醇合成28高油菜甾醇內(nèi)酯進(jìn)行了研究，我們合成出了28表高油菜甾醇內(nèi)酯，同時(shí)我們從麥角甾醇合成24混表油菜甾醇內(nèi)酯進(jìn)行了研究，目前已經(jīng)完成了小試研究，正準(zhǔn)備進(jìn)一步改進(jìn)反應(yīng)為規(guī)?；a(chǎn)作準(zhǔn)備；我們現(xiàn)在在進(jìn)一步研究24表油菜甾醇內(nèi)酯和28高油菜甾醇內(nèi)酯以及有關(guān)的產(chǎn)品，結(jié)合生測和大田實(shí)驗(yàn)，對(duì)我們的系列產(chǎn)品進(jìn)行細(xì)化深入。本項(xiàng)目的現(xiàn)有支撐條件：本工程中心現(xiàn)有研究技術(shù)人員20名（合成研究10人，制劑研究與生測10人），其中具有高級(jí)職稱人員5名，90%具有大專或以上學(xué)歷。本中心現(xiàn)有毛細(xì)柱氣相色譜兩臺(tái)、液相色譜兩臺(tái)和水分分析儀一臺(tái)。江西師范大學(xué)有400MHz核磁共振儀、元素分析儀和質(zhì)譜可供檢測分析使用。本中心還有成套玻璃儀器和各種類型攪拌器等供研究使用。二、項(xiàng)目實(shí)施方案（一）項(xiàng)目達(dá)到的目標(biāo)及考核的主要技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)（含知識(shí)產(chǎn)權(quán)、技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)）項(xiàng)目達(dá)到的目標(biāo)：（1）24表油菜甾醇內(nèi)酯和28高油菜甾醇內(nèi)酯進(jìn)入產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)階段，兩年之內(nèi)達(dá)到年產(chǎn)100公斤規(guī)模，保持35年的技術(shù)和市場優(yōu)勢；（2）完成25甲基油菜甾醇內(nèi)酯的全合成小試研究工作。項(xiàng)目考核的主要技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)（含知識(shí)產(chǎn)權(quán)、技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)）（1）我們以達(dá)產(chǎn)后年產(chǎn)100公斤產(chǎn)品為目標(biāo)：其中90公斤用于出口，平均價(jià)格200元/克，可以創(chuàng)造1800萬元的銷售，毛利（含稅）900萬元，10公斤用于國內(nèi)制劑銷售，可以創(chuàng)造700萬元的銷售，毛利（含稅）100萬元；（2）本項(xiàng)目結(jié)束后可以在國內(nèi)外期刊發(fā)表研究論文23篇，申請(qǐng)發(fā)明專利1項(xiàng)，實(shí)用新型專利23項(xiàng)。（二）項(xiàng)目的主要研究（開發(fā)）內(nèi)容一個(gè)好的產(chǎn)業(yè)化項(xiàng)目至少需要具備以下幾個(gè)特點(diǎn)：*低成本（包括低能耗）*少乃至無環(huán)境污染*安全性*操作性強(qiáng)（可能的話實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化連續(xù)化生產(chǎn)）鑒于目前合成油菜甾醇內(nèi)酯及其類似物的成本較高，我們擬訂了兩方面的攻關(guān)計(jì)劃：1．改進(jìn)24表油菜甾醇內(nèi)酯和28高油菜甾醇內(nèi)酯合成路線和方法，使得這兩個(gè)產(chǎn)品可以進(jìn)入工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模；2．運(yùn)用豆甾醇合成油菜甾醇內(nèi)酯的高活性類似物25甲基油菜甾醇內(nèi)酯。（三）試驗(yàn)（開發(fā)）規(guī)模及地點(diǎn)合成研究實(shí)驗(yàn)室部分租用江西省輕工業(yè)研究所實(shí)驗(yàn)室，中試生產(chǎn)放在進(jìn)賢開發(fā)區(qū)主廠區(qū)內(nèi)，部分反應(yīng)工段租用上虞市金騰醫(yī)藥化工有限公司中試車間，月產(chǎn)油菜甾醇內(nèi)酯1030公斤規(guī)模。（四）主要技術(shù)關(guān)鍵及創(chuàng)新點(diǎn)技術(shù)關(guān)鍵：1．對(duì)24表油菜甾醇內(nèi)酯合成路線重新優(yōu)化，減少反應(yīng)步驟，不再使用有污染的三氧化鉻，以及危險(xiǎn)的金屬鋰；2．研究對(duì)氯苯甲酸奎尼定（CLBDHQD）的回收利用技術(shù)；3．將豆甾醇側(cè)鏈氧化得到甾醛用于合成活性最好的25甲基油菜甾醇內(nèi)酯；4．所有最后的甾醇內(nèi)酯用過渡金屬配合物方式分離純化，避免柱層析，可以實(shí)現(xiàn)規(guī)模化生產(chǎn)；5．雙羥化反應(yīng)中R體與S體的比例控制技術(shù)研究以及綜合使用成本效益核算；6．不同結(jié)構(gòu)的油菜甾醇內(nèi)酯對(duì)于不同農(nóng)作物的應(yīng)用效果實(shí)驗(yàn)以及綜合使用成本效益核算。（五）實(shí)施方案（含技術(shù)路線、工藝流程及技術(shù)關(guān)鍵的解決方案）技術(shù)關(guān)鍵的解決方案(1)第一步磺?；偷诙剿庵苽洚慃溄晴薮伎梢院喜⒑喕?。我們選用兩步可以共同使用的溶劑四氫呋喃，在第一步反應(yīng)結(jié)束后直接在反應(yīng)體系中加入三當(dāng)量的碳酸氫鉀，反應(yīng)后處理即可以得到異麥角甾醇；（2）參照US 4891168提供的方法，我們用異丙醇鋁催化的Oppenauer氧化反應(yīng)，氧化劑使用丙酮或環(huán)己酮外，我們對(duì)無專利保護(hù)的溴酸鈉氧化做了研究并取得了良好的效果，這樣避免使用高毒性和環(huán)境污染嚴(yán)重的金屬鉻類氧化劑；（3）對(duì)于α,β不飽和酮的還原反應(yīng)，原工藝需要在78oC進(jìn)行，需要用液氨作溶劑，高危險(xiǎn)性的金屬鋰作為還原劑才能得到較高的收率，我們參照文獻(xiàn)（Tetrahedron，1999，55，1793）的方法進(jìn)行改進(jìn)，使用廉價(jià)、安全且無嚴(yán)重環(huán)境污染的保險(xiǎn)粉作還原劑，在80oC即可得到較高收率的產(chǎn)品，但是由于原文獻(xiàn)使用的催化劑用量太大，而且價(jià)格昂貴，我們發(fā)明了價(jià)格低廉且用量很少就可以達(dá)到同等效果的組合催化劑；（4）雙羥化所使用的催化劑CLBDHQD價(jià)格較為昂貴，我們采用先進(jìn)的萃取技術(shù)可以將催化劑的回收率提高到98%，而且操作簡單，回收成本較低。技術(shù)關(guān)鍵的解決方案本產(chǎn)品比上一個(gè)產(chǎn)品少一個(gè)需要還原的共軛雙鍵，所以如果24表油菜甾醇內(nèi)酯的技術(shù)關(guān)鍵得以解決的話，本產(chǎn)品沒有太大的問題，事實(shí)上我們發(fā)現(xiàn)好幾步反應(yīng)的收率比上面的反應(yīng)還要高。技術(shù)關(guān)鍵的解決方案（1）中間體甾醛可以用臭氧化很方便得到，真正的關(guān)鍵是中間體（2S）1溴2,3,3三甲基丁烷的合成；（2）對(duì)于上述三個(gè)產(chǎn)品還有一個(gè)最重要的問題需要解決，那就是中間體和產(chǎn)品的純化工藝，按照已有的生產(chǎn)工藝目前大部分中間體和產(chǎn)物都需要經(jīng)柱層析分離純化，我們已經(jīng)通過重結(jié)晶技術(shù)解決了部分中間體的較為簡便的純化工藝。（六）技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)分析有機(jī)合成這門科學(xué)雖然發(fā)展的歷史不短，但在很大程度上還具有經(jīng)驗(yàn)科學(xué)的特點(diǎn)。同樣的反應(yīng)，取代基稍微作點(diǎn)變化就會(huì)得到較大差異的結(jié)果，例如對(duì)α,β不飽和酮的還原反應(yīng)方法很多，用過渡金屬催化氫化可以，用三烷基硅氫可以，用保險(xiǎn)粉還原也可以，但是底物不同，各種方法得到從0到96%的收率；即使比較簡單的反應(yīng)如果用理論計(jì)算加上近似處理也需要相當(dāng)長的時(shí)間，至于每進(jìn)行一個(gè)反應(yīng)之前都去進(jìn)行理論計(jì)算的話是不現(xiàn)實(shí)的，因此我們在進(jìn)行技術(shù)改進(jìn)時(shí)會(huì)遇到很多意想不到的困難。幸運(yùn)的是，我們已經(jīng)解決了合成工藝研究中的主要困難，目前的工作就是還需要細(xì)致深入反應(yīng)的穩(wěn)定性，操作工藝的穩(wěn)定性和簡便性，因此我們可以說對(duì)24表油菜甾醇內(nèi)酯和28高油菜甾醇內(nèi)酯的研究已經(jīng)沒有不可預(yù)見的風(fēng)險(xiǎn)因素。25甲基油菜甾醇內(nèi)酯是一個(gè)活性比油菜甾醇內(nèi)酯還要高的化合物，目前市場上尚無大量商品化產(chǎn)品出售，但如果適當(dāng)降低成本還是很有前途的，能研制出可以商業(yè)化的產(chǎn)品是錦上添花，即使失敗對(duì)整個(gè)項(xiàng)目的經(jīng)濟(jì)效益影響不大，沒有風(fēng)險(xiǎn)。（七）分年度的工作內(nèi)容、目標(biāo)