【正文】 絲分裂產(chǎn)生細(xì)胞和生理性細(xì)胞死亡喪失之間的微妙平衡，以保持成年組織細(xì)胞總數(shù)和體積的平衡穩(wěn)定。這種主動(dòng)的生理性細(xì)胞死亡稱為 程序性細(xì)胞死亡或細(xì)胞凋亡 。 它是機(jī)體清除無(wú)用或威脅機(jī)體生存的細(xì)胞的重要機(jī)制，在三種生理狀況中發(fā)揮作用： (1)發(fā)育和保持體內(nèi)平衡穩(wěn)定； (2)防御機(jī)制； (3)衰老。 29 2022年 10月 7日英國(guó)人悉尼 布雷諾爾、美國(guó)人羅伯特 霍維茨和英國(guó)人約翰 蘇爾斯頓，因在器官發(fā)育的遺傳調(diào)控和細(xì)胞程序性死亡方面的研究獲諾貝爾諾貝爾生理與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。 2022年諾貝爾生理與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者 三、 細(xì)胞凋亡與腫瘤 30 （二）細(xì)胞凋亡的過(guò)程 凋 亡 誘 因 凋 亡 信 號(hào) 轉(zhuǎn) 導(dǎo) 凋 亡 基 因 激 活 細(xì) 胞 凋 亡 凋 亡 細(xì) 胞 清 除 受體 死 亡 信 號(hào) 凋亡的發(fā)生和發(fā)展包括 3個(gè)階段 ： 信號(hào)傳遞系統(tǒng)、中央調(diào)控階段和結(jié)構(gòu)改變階段。 cAMP Ca2+ 神經(jīng)酰胺 DNase活化 Caspases活化 ↓ ∶ DNA片斷 ↓ 凋亡小體形成 巨噬細(xì)胞 吞噬、分解 細(xì) 胞 結(jié) 構(gòu) 改 變 31 （三）凋亡細(xì)胞形態(tài)學(xué)改變 胞體縮小，細(xì)胞間連接喪失 胞質(zhì)固縮，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膨脹呈泡狀結(jié)構(gòu) 胞核呈新月?tīng)?，附在核膜周? 核仁裂解 凋亡小體形成 與壞死最大不同： 不破壞相鄰的細(xì)胞，不引起周?chē)M織的炎癥反應(yīng) 32 細(xì)胞壞死與細(xì)胞凋亡 細(xì)胞器腫脹、 染色質(zhì)碎裂 細(xì)胞器破 壞，胞膜破壞 染色質(zhì)固縮 細(xì)胞質(zhì)凝聚 細(xì)胞核裂解 凋亡小體形成 吞噬過(guò)程 吞噬細(xì)胞 凋亡小體 細(xì)胞分解 細(xì)胞內(nèi)容物釋放 炎性反應(yīng) 壞死 凋亡 33 細(xì)胞凋亡與細(xì)胞壞死之間的形態(tài)和生化變化的區(qū)別 特 點(diǎn) 凋 亡 壞 死 組織分布 單個(gè)細(xì)胞 一群細(xì)胞 組織反應(yīng) 吞噬作用 炎性反應(yīng) 形態(tài)變化 細(xì)胞縮小，染色質(zhì)固縮胞質(zhì)突 細(xì)胞腫脹，染色質(zhì)碎裂或溶解 起，細(xì)胞器完整，胞膜完整， 胞質(zhì)變性或碎裂，細(xì)胞器破 凋亡小體 壞，胞膜破壞 生化變化 激活凋亡蛋白酶類(lèi)，核酸內(nèi)切 離子泵損壞，激活溶酶體酶， 酶， DNA分解，需要 ATP 不需要 ATP 34 核濃縮呈球形 染色質(zhì)邊聚呈新月形 凋亡細(xì)胞的電鏡觀察 （三）凋亡細(xì)胞形態(tài)學(xué)改變 35 凋亡細(xì)跑的超微結(jié)構(gòu)形態(tài)特征 處于不同階段的凋亡細(xì)胞，有的呈現(xiàn)細(xì)胞核染色質(zhì)固縮，在核膜上形成均質(zhì)致密小塊；有的形成凋亡小體 36 A B 細(xì)胞調(diào)亡的形態(tài)變化 A：凋亡過(guò)程中發(fā)生的事件； B：正常和凋亡的人白血病細(xì)胞，染色體濃縮和細(xì)胞核碎裂 37 細(xì)胞凋亡 生化上最顯著的改變 是核小體間 DNA雙鏈裂解，形成 180～ 200bp大小及其倍數(shù)的核苷酸片斷，在瓊脂糖凝膠電泳上表現(xiàn)為階梯狀條帶。其他生化改變還包括 Ca2+的堆積和重新分布、谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶的積累并激活、細(xì)胞表面糖鏈、植物血凝素的增加及細(xì)胞骨架的變化等。 （四） 細(xì)胞凋亡的生化改變 38 （四） 細(xì)胞凋亡的生化改變 凋亡細(xì)胞 DNA鏈斷裂示圖 凋亡細(xì)胞核酸內(nèi)切 酶將 DNA鏈切斷， 形成 bp數(shù)為 180bp的 整倍數(shù)的片斷 染色體細(xì)絲 放大后的核 小體及其連接 DNA電泳結(jié)果 正常 凋亡 壞死 39 （五）細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié) 40 細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié) 壓力誘導(dǎo)的通路： 被許多壓力信 號(hào)誘導(dǎo)，形成蛋白復(fù)合物，調(diào)節(jié)Cytc的釋放從而激活 caspases 死亡受體介導(dǎo)的通路 ： 依賴于死亡受體的激活，通過(guò)形成死亡信號(hào)復(fù)合物直接觸發(fā) caspases的活性 （五）細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié) 41 (1) DNA損傷誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡 ?基因毒作用產(chǎn)生的 DNA損傷是一種壓力選擇信號(hào)。 ?P53基因、 bcl2蛋白家族和線粒體 參與了基因毒作用誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。 ?P53基因 在上游機(jī)制的作用下激活，調(diào)節(jié)靶基因轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。 bcl2蛋白家族 通過(guò)直接調(diào)節(jié)線粒體通透性和 Cytc的釋放，控制凋亡的發(fā)生。 線粒體 在基因毒壓力誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡中處于核心地位。 （五）細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié) 42 ? p53： 是一種抑癌基因，野生型 p53（ Wtp53）促進(jìn)細(xì)胞凋亡，而突變型 p53（ Mtp53）則抑制細(xì)胞凋亡促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。 ? bcl2基因家族： bcl2的全稱為 B細(xì)胞淋巴瘤白血病基因－ 2， bcl2相關(guān)的蛋白家族組成一組重要的凋亡調(diào)節(jié)蛋白。分為抑制凋亡和促進(jìn)凋亡兩組： bcl2和 bclxl具有抗凋亡的作用； Bax和 Bid在凋亡信號(hào)刺激后從細(xì)胞漿移位在線粒體膜，取消 Bcl2和 bclxl的功能，具有促進(jìn)凋亡的作用。 ?線粒體途徑： 線粒體收集并處理細(xì)胞代謝和級(jí)聯(lián)反應(yīng)的各方面信號(hào)，參與細(xì)胞凋亡的執(zhí)行過(guò)程。凋亡早期發(fā)生的線粒體通透性改變（ PT）是凋亡通路的關(guān)鍵步驟。因此，線粒體被認(rèn)為是調(diào)控細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵元件。 （五）細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié) 43 (2)死亡受體介導(dǎo)的凋亡 細(xì)胞表面的死亡受體在細(xì)胞凋亡的過(guò)程中發(fā)揮重要作用，它們通過(guò)與特定的死亡配體結(jié)合誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。 細(xì)胞表面的死亡受體是腫瘤壞死因子受體（ TNFR）超家族成員，胞外部分富含半胱氨酸（ Cysteine）結(jié)構(gòu)域，胞內(nèi)部分有傳遞死亡信息的死亡結(jié)構(gòu)域（ death domain DD）。 死亡結(jié)構(gòu)域結(jié)合蛋白 FADD和死亡效應(yīng)蛋白 caspase－ 8參與了 Fas、 TNFR1和 DR3的信號(hào)傳導(dǎo) 。 （五）細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié) 44 （六）細(xì)胞凋亡在腫瘤中運(yùn)用 ?增強(qiáng)野生型 p53基因作用，介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡： 抑癌基因 p53作為“分子警察”，在細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)方面有著非常重要的作用。 ?其他凋亡誘導(dǎo)基因介導(dǎo)腫瘤治療： 許多學(xué)者致力于凋亡誘導(dǎo)基因 bclxs抗腫瘤效果的研究。結(jié)果顯示它能通過(guò)誘導(dǎo)乳腺癌、胃癌、結(jié)腸癌和神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞凋亡，顯著抑制腫瘤細(xì)胞的體內(nèi)生長(zhǎng)。 ?以滅活凋亡抑制基因?yàn)槟康牡哪[瘤基因治療： 凋亡抑制基因的滅活主要集中在對(duì) bcl2的研究。 45 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 是細(xì)胞外因子通過(guò)與細(xì)胞受體結(jié)合 ，觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)一系列生物化學(xué)反應(yīng) ， 導(dǎo)致細(xì)胞生理反應(yīng)所需基因表達(dá)開(kāi)始的過(guò)程 。 研究表明：信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程是一個(gè)復(fù)雜而又精細(xì)的生化網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng) 。 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的目的 是把信號(hào)轉(zhuǎn)入細(xì)胞核內(nèi) ， 引起細(xì)胞生物學(xué)行為的變化；當(dāng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路某一環(huán)節(jié)發(fā)生改變 ， 即可導(dǎo)致細(xì)胞生物學(xué)行為的異常 ，引起各種疾病 ， 包括腫瘤的發(fā)生 。 四、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與腫瘤 46 主要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 酪氨酸激酶受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng) MAP激酶（絲裂原活化蛋白激酶）通路 TNF/FasL轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 TGFβ轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 Wnt轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 四、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與腫瘤 47 酪氨酸激酶受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng) 配體與酪氨酸激酶受體結(jié)合后，受體形成雙體，雙體化的受體使自身酪氨酸殘基磷酸化，為一些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子提供了結(jié)合位點(diǎn)，進(jìn)而啟動(dòng)各自的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑， 重要的是 Ras途徑和 PI3K途徑。 MAP激酶（ mitogen activated protein kinase）通路 MAP激酶在多種受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中均具有關(guān)鍵性作用。 MAPK處于胞質(zhì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的終末位置，活化后轉(zhuǎn)位到核內(nèi) ，作用于核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)節(jié)基因表達(dá)。