外周神經(jīng)損傷引起病理性疼痛的機(jī)制-文庫(kù)吧
2024-12-31 02:29 本頁(yè)面
【正文】 門(mén)控鈉通道分為T(mén)TX敏感(TTXsensitive，TTXS)鈉通道和TTX不敏感(TTXresistant，TTXR)鈉通道兩類。，現(xiàn)介紹如下。 ，在胚胎期DRG有較高表達(dá)，而在成年動(dòng)物的DRG幾乎不表達(dá)。以往的研究表明，神經(jīng)損傷后，同時(shí)在脊髓背角神經(jīng)元的表達(dá)也顯著升高[910]。：快速激活、快速失活和快速由失活狀態(tài)恢復(fù)。這些特征有利于異位沖動(dòng)的產(chǎn)生。在脊髓損傷和外周神經(jīng)損傷大鼠，[1112]。因此認(rèn)為該通道的上調(diào)通過(guò)使感覺(jué)神經(jīng)元產(chǎn)生異位沖動(dòng)而引起病理性疼痛。 ，主要表達(dá)在初級(jí)痛感受神經(jīng)元[7]。研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)扎大鼠L5/L6脊神經(jīng)后，在未損傷神經(jīng)元胞體(L4 DRG)變化不明顯，但是在坐骨神經(jīng)內(nèi)未損傷的C纖維顯著上調(diào)，也就是說(shuō)。，還能翻轉(zhuǎn)神經(jīng)病理性疼痛[8，13]。 2 脊髓背角突觸傳遞效率的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng) 早在1883年外科醫(yī)生Sturge 就指出，外周神經(jīng)損傷導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性改變，從而使非傷害性刺激引起疼痛。由于這一觀點(diǎn)的提出只是基于臨床經(jīng)驗(yàn)，而沒(méi)有科學(xué)根據(jù)，百年來(lái)并沒(méi)有受到足夠的重視。直到1983年Woolf等人用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的方法證實(shí)，短暫的傷害性刺激引起脊髓背角神經(jīng)元興奮性的持續(xù)升高，表現(xiàn)為：興奮的閾值下降、對(duì)痛刺激的反應(yīng)增強(qiáng)和感受野擴(kuò)大。這一現(xiàn)象僅由傷害性刺激引起，在刺激停止后仍可持續(xù)數(shù)小時(shí)，被稱之為中樞敏感化(central sensitization)。 短暫的傷害性刺激如何引起脊髓背角神經(jīng)元長(zhǎng)時(shí)間的興奮性變化?大量研究證實(shí)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸傳遞的效率不是固定不變的。在興奮性突觸傳遞的過(guò)程中，突觸本身的功能和形態(tài)會(huì)發(fā)生變化。這種變化既可以使突觸傳遞的效率增強(qiáng)，也可以使其減弱。既可以是短時(shí)程的(數(shù)秒到數(shù)分鐘)，也可以是長(zhǎng)時(shí)程的(數(shù)小時(shí)到數(shù)周)。突觸傳遞效率的這些變化統(tǒng)稱為突觸可塑性(synaptic plasticity)。 1973年Bliss和Lomo首次在海馬發(fā)現(xiàn)了突觸傳遞效率的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(longterm potentiation，LTP)現(xiàn)象。因?yàn)楹ｑR在學(xué)習(xí)記憶中起重要作用(海馬損傷引起嚴(yán)重的記憶障礙)，因此海馬LTP被認(rèn)為是學(xué)習(xí)記憶的神經(jīng)基礎(chǔ)。我們以往的工作表明，強(qiáng)直電刺激[1415]或急性損傷坐骨神經(jīng)[16]可在脊髓背角引起C纖維誘發(fā)電位的LTP。由于C纖維的主要功能是傳導(dǎo)痛覺(jué)信息，而LTP是記憶的神經(jīng)基礎(chǔ)，因此認(rèn)為脊髓背角C纖維誘發(fā)電位的LTP是一種痛記憶。 3 神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和致炎細(xì)胞因子在神經(jīng)病理性疼痛中起重要作用 在神經(jīng)系統(tǒng)，膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量是神經(jīng)元數(shù)量的5 ～ 10倍，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞有一定程度的靜息膜電位，但沒(méi)有產(chǎn)生動(dòng)作電位的能力。長(zhǎng)期以來(lái)人們一直認(rèn)為膠質(zhì)細(xì)胞的功能僅僅是對(duì)神經(jīng)元起支持作用，不參與信息的傳遞。近年來(lái)的大量研究[1718]表明，神經(jīng)損傷可激活神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞(主要是星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞)，使其合成和分泌致炎細(xì)胞因子，參與神經(jīng)病理性疼痛的產(chǎn)生和維持。在眾多的致炎細(xì)胞因子中， 腫瘤壞死因子(TNFΑ)起核心作用。神經(jīng)損傷后，神經(jīng)系統(tǒng)首先產(chǎn)生TNFΑ，繼而引起其他細(xì)胞因子的表達(dá)改變。行為學(xué)研究指出，肌肉內(nèi)、皮下、神經(jīng)內(nèi)或鞘內(nèi)注射TNFΑ引起痛超敏和痛覺(jué)過(guò)敏，而阻斷TNFΑ受體可減輕神經(jīng)病理性疼痛。 我們對(duì)TNFΑ在神經(jīng)病理性疼痛中的作用及其機(jī)制進(jìn)行了研究[6]，發(fā)現(xiàn)，切斷腰5前根(L5 ventral root transection， L5 VRT)引起L4 和 L5 DRG 內(nèi)TNFΑ和TNF受體1(TNFR1)顯著上調(diào)，上調(diào)從損傷后1 d開(kāi)始，持續(xù)約 2 周。 免疫熒光雙染實(shí)驗(yàn)顯示，在DRG內(nèi) TNFΑ上調(diào)發(fā)生在衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元，而TNFR1的上調(diào)幾乎僅限于神經(jīng)元。許多過(guò)度表達(dá)TNFΑ的DRG神經(jīng)元也同時(shí)表達(dá)TNFR1。而在脊髓背角TNFΑ和TNFR1上調(diào)見(jiàn)于雙側(cè)，上調(diào)也在損傷后1 d開(kāi)始，持續(xù)約2周。TNFΑ的上調(diào)見(jiàn)于星形膠質(zhì)細(xì)胞，小膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元，而TNFR1主要見(jiàn)于在神經(jīng)元。 在切斷L5前根前2 h，鞘內(nèi)注射TNFΑ合成抑制劑(thalidomide)可防止病理性疼痛的產(chǎn)生。但是，在切斷腰5前根后7 d給藥不能翻轉(zhuǎn)病理性疼痛。這表明TNFΑ上調(diào)是引起神經(jīng)病理性疼痛的必要條件，而神經(jīng)病理性疼痛的維持可能另有原因。 4 腫瘤壞死因子介導(dǎo)神經(jīng)病理
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