分子生物學(xué)細(xì)胞周期研究生-文庫(kù)吧
2024-12-29 08:04 本頁(yè)面
【正文】 或非磷酸化狀態(tài)時(shí)，CDK沒(méi)有催化活性。 Molecular Structure of CDK2 CDK的催化活性受到 激活因素 與 抑制因素 兩方面的調(diào)節(jié) 。 在激活因素中 ， 目前認(rèn)為 CDK與 周期素的結(jié)合 以及保守的 蘇氨酸殘基的磷酸化 是較為重要的兩種調(diào)節(jié)因素； 而在抑制因素中 ， CDK的 N端氨基酸殘基的抑制性磷酸化 以及 抑制蛋白的結(jié)合 是主要的調(diào)節(jié)因素 。 Regulation of CDK Activity ① 周期素的激活作用： ? 周期素中的 “ 周期素盒 ” 結(jié)構(gòu)域直接和CDK的結(jié)合 ， 并與 CDK的激活相關(guān) ， 周期素是 CDK的正性調(diào)節(jié)劑 。 ? 周期素的這兩種功能是密切相關(guān)的 ， 而這種結(jié)合與激活作用主要通過(guò)周期素在細(xì)胞周期中的濃度波動(dòng)來(lái)調(diào)控 。 Activation of CDK CyclinACDK2 Complex with ATP Bound ② 磷酸化修飾的激活作用： ? CDK的激活還必須依賴于其保守的蘇氨酸殘基的磷酸化，如在人 CDK1（ p34cdc2）的Thr161和 CDK2的 Thr160的磷酸化，就與這兩個(gè)酶的激活相關(guān)。 ?催化 CDK1和 CDK2磷酸化的酶是 CAK， 該酶是一種寡聚體，其催化亞基為 CDK7，調(diào)節(jié)亞基為 周期素 H， 另需一組裝蛋白因子MAT1以穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。 MAT1—— CDKactivating kinase assembly factor 1 Complex of CDK7 –CyclinHMAT1 Cyclin H CDK7 MAT1 ① 磷酸化修飾的抑制作用： ? 在人的 CDK1和 CDK2中 ， Thr14和 Tyr15殘基的磷酸化可抑制 CDK的催化活性 。 ? 其原因在于上述殘基的側(cè)鏈位于該酶活性中心 ATP結(jié)合部位的頂端 ， 因而對(duì)激酶的磷酸化作用產(chǎn)生了阻礙 。 Inhibition of CDK ?催化 Thr14和 Tyr15磷酸化的是兩種不同的蛋白激酶，使 Thr14磷酸化的為蛋白激酶 Myt1 ，使 Tyr15磷酸化的是蛋白激酶 Wee1/Mik1 。 ?催化 Thr14和 Tyr15脫磷酸化的是蛋白磷酸酶CDC25。 ?因此 ， 蛋白激酶 Wee1和 Myt1及蛋白磷酸酶CDC25的相對(duì)活性 ， 決定 CDK1和 CDK2的活性高低 。 Regulation of CDK Activity CAK ② 抑制蛋白的作用： ? 近年來(lái)，已分離并鑒定了若干能夠與周期素 CDK復(fù)合物特異性結(jié)合并抑制其活性的蛋白因子，這些蛋白因子被稱為 周期素依賴性蛋白激酶抑制蛋白（ CKI） 。 ? 大部分 CKI都是抑癌基因的編碼產(chǎn)物。 ?在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，目前已經(jīng)確定的 CKI主要有： P21WAF1/CIP P27KIP P16INK4和P15INK4B，可分別抑制各型 CDK的活性。 ① P21WAF1/CIP1： ? 是由抑癌基因 WAF1/CIP1編碼合成的蛋白質(zhì)，幾乎能與所有的周期素 CDK復(fù)合物結(jié)合，抑制其蛋白激酶活性，使細(xì)胞停留在 G1期。 ② P27KIP1： ? 是由抑癌基因 KIP1編碼合成的蛋白質(zhì)，也能與幾乎所有的周期素 CDK復(fù)合物結(jié)合，抑制其蛋白激酶活性，使細(xì)胞停留于 G1期。 p27cyclincdk plex ③ P16INK4A和 P15INK4B： ? 是分別由抑癌基因 INK4A/MTS1和 INK4B/ MTS2編碼合成的蛋白質(zhì) ， 能專一性的與CDK4和 CDK6結(jié)合 ， 并阻止其與周期素的結(jié)合反應(yīng) ， 從而抑制其蛋白激酶活性 ， 使細(xì)胞停留于 G1期 。 ④ P53： ? 由抑癌基因 p53編碼合成的蛋白質(zhì) ， 是WAF1/CIP1基因的轉(zhuǎn)錄激活因子 。 ? 因此 ， P53的表達(dá)可促進(jìn) P21WAF1/CIP1的轉(zhuǎn)錄表達(dá) ， 從而抑制 CDK的蛋白激酶活性 。 Function of P53 ⑤ PRb： ? 是由 Rb抑癌基因編碼合成的蛋白質(zhì) ， 有 低磷酸化型 和 高磷酸型 兩種型式 。 ? 低磷酸化型的 PRb可與轉(zhuǎn)錄因子 E2F形成復(fù)合體 ， 抑制其轉(zhuǎn)錄激活作用 ， 阻止細(xì)胞分裂；而高磷酸化型的 PRb則不能與 E2F形成復(fù)合體 。 ? 催化 PRb由低磷酸化型轉(zhuǎn)變?yōu)楦吡姿峄偷牡鞍准っ妇褪歉餍?CDK。 Rb function is linked to other tumor suppressors 細(xì)胞周期的調(diào)控機(jī)制 Smad3/4 —— Mothers against decapentaplegic homolog 3/4 ATM —— Serineprotein kinase ATM ATR —— Serineprotein kinase ATR SKP2 —— Sphase kinaseassociated protein 2 SCF —— Skip1cullin/cdc53Fbox protein GSK3 —— Glycogen synthase kinase 3 HDAC —— Histone deacetylase DP1 —— Transcription factor Dp1 Chapter 8 Cell Apoptosis Section 1 Introduction 細(xì)胞死亡也是一種重要的生命過(guò)程。目前，經(jīng)“細(xì)胞死亡命名委員會(huì) (NCCD)” 確認(rèn)的細(xì)胞死亡類型至少有 10余 種。 其中，由 NCCD明確鑒定的細(xì)胞死亡類型包括：細(xì)胞壞死 (cell necrosis)、 細(xì)胞凋亡 (cell apoptosis)和 細(xì)胞自噬 (cell autophage)。 1. Concept of Cell Apoptosis 細(xì)胞凋亡（ cell apoptosis） 是指細(xì)胞自殺機(jī)制被活化而引發(fā)的一種以細(xì)胞固縮為主要形態(tài)學(xué)改變的程序性細(xì)胞死亡。 細(xì)胞凋亡的發(fā)生受凋亡相關(guān)基因的調(diào)控。 凋亡細(xì)胞的形態(tài)學(xué)改變主要發(fā)生在細(xì)胞核 。 凋亡時(shí) ， 由于細(xì)胞膜保持完整 ， 無(wú)內(nèi)容物溢出 ，故一般不會(huì)引起炎癥反應(yīng) 。 2. Morphologic and Biochemic
環(huán)評(píng)公示相關(guān)推薦
鄂ICP備17016276號(hào)-1