【正文】 NNOOOHHHHNNOOO構(gòu)效關(guān)系 NN HRR 1OOOR 2若 R(R1)=H則無活性， 為 25 碳鏈的取代基或 有一苯基有活性， R、 R1的總碳數(shù)為 48最好 R2為甲基起效快 氧改為硫起效快 （ 1）藥物作用與其解離常數(shù)和油水分配系數(shù)的關(guān)系 藥物的解離程度越小，起效越快；油溶性越大， 藥物的起效越快。 （ 2）藥物作用時間與藥物在體內(nèi)的代謝過程的關(guān)系 藥物在體內(nèi)容易代謝藥物作用時間就短，反之則 長。 5位取代基為直鏈烷烴或苯不易氧化消除； 為支鏈烷烴或不飽和烴氧化代謝迅速。 三、非苯二氮卓類 GABAA受體激動劑 ?第一個上市的咪唑并吡啶類鎮(zhèn)靜催眠藥 ?目前已成為歐美國家的主要鎮(zhèn)靜催眠藥 ?常用酒石酸鹽 ?選擇性地與苯二氮? ?1受體亞型結(jié)合 ? 與 ?2 、 ?3受體亞型親和力很差 ? 在正常治療周期內(nèi)，極少產(chǎn)生耐受性和身體依賴性 咪唑并吡啶類 ：酒石酸唑吡坦 zolpidem tartrate NNH 3 CC H 3NOC H 3H 3 CH O C O O HC O O HH O1 / 2N,N,6三甲基 2(4甲基苯基 )咪唑并 [1,2a]吡啶 3乙酰胺酒石酸鹽 N,N,6Trimethyl2ptolylimidazo[1,2a]pyridine3acetamide L(+)tartrate NNH3CC H3NOC H3H3CNNH3CC O O HNOC H3H3CNNH O O CC H3NOC H3H3CNNH3CC H3NOC H3H3CH O體內(nèi)代謝 合成路線 NN H2H3CC H3B rO+ NNH3CC H3H C H O , H N ( C H3)2 NNH3CC H3NC H3H3CNNH3CC H3NC H3H3CC H3N a C NNNH3CC H3C NNNH3CC H3C O O HH C l , H O A cNNH3CC H3NOC H3H3C咪唑并吡啶類：扎來普隆 zaleplon ?苯二氮? ?1受體完全激動劑 ?鎮(zhèn)靜、抗焦慮、抗驚厥和抗癲癇作用 ?還可用作肌肉、骨骼肌松弛劑 ?副作用較小，沒有精神依賴性 吡咯酮類：佐匹克隆 zopiclone ?苯二氮? ?1受體選擇性激動劑 ?無成癮性和耐受性 ?“第三代催眠藥” ?1987年上市 (法 )RhonePoulenc Pharma） ?1998年起， Sepracor公司研究發(fā)現(xiàn)：消旋佐匹克隆的短效催眠作用可能由于其（ +）異構(gòu)體所致，開始開發(fā)右旋佐匹克隆。 ?2022年 07月 23日，該公司向歐盟藥品管理局提出上市申請 ?2022年被撤回 167。 2. 抗癲癇藥物 Antiepileptics ? 癲癇 — 大腦局部神經(jīng)元過度興奮 ,產(chǎn)生陣發(fā)性放電 ,導(dǎo)致慢性、反復(fù)性、突發(fā)性的大腦功能失調(diào) ? 抗癲癇藥物 — 可抑制大腦神經(jīng)的興奮性 ,用于控制和防止癲癇發(fā)作 常用藥物 ? 巴比妥類： Phenobarbital 乙內(nèi)酰胺類：苯妥英鈉 苯二氮卓類： Diazepam Clonazepam 二苯并氮雜卓類：卡馬西平 GABA衍生物（酰胺類）：普羅加比 脂肪羧酸類及其他：丙戊酸鈉 托吡酯（磺酰胺類） 拉莫三嗪（苯基三嗪類） 由 Phenobarbital研究出的 抗癲癇藥 N HN HR 1OOOR 2NHNHR1OOR2NHNR 1R 2OOR 3NOR 1R 2OOR 3NR1R 2OOR 3失去 3， 4位酰胺基加 3位氧 失去 2位氧 失去 6位羥羰基 失去 3， 4位 酰胺基加 3位 亞甲基 氫化嘧啶二酮類 撲米酮 R1=C2H5 R2=C6H5 乙內(nèi)酰脲類 苯妥因 R1= C6H5 R2=C6H5 R3=H 口 惡唑酮類 三甲雙酮 R1= CH3 R2=CH3 R3=CH3 丁二酰胺類 苯琥胺 R1= H R2=C6H5 R3=CH3 1. 苯妥英鈉 (Phenytoin Sodium): NNO N aOH5,5diphenyl2,4imidazolidinedione sodium 理化性質(zhì) 性狀： 白色粉末 ,無臭，味苦 ,微有引濕性。 水溶液呈堿性反應(yīng) , 在空氣中漸漸吸收 CO2 ,分解為苯妥英 , 水溶液變混濁 , 要密閉保存。 ? 3. 鑒別反應(yīng) : ? ① 堿水解反應(yīng) : ? 與堿加熱 → 分解 → 釋放 NH3 N a O H+ N H 3N H 2OO HHNOO HON H 2NHN HOO ② 汞鹽反應(yīng) : 水溶液與二氯化汞 → 白色沉淀 → NH3中不溶 (巴比妥類藥物發(fā)生的汞鹽反應(yīng) ,產(chǎn)生的沉淀可溶于氨水 ) NHHNOONHNOOH g C lH g C l 2③ 絡(luò)合反應(yīng) : 水溶液與吡啶 /硫酸銅 → 藍色 巴比妥類 → 藍紫色 硫噴妥鈉 → 綠色 體內(nèi)代謝 : 苯妥英鈉的口服吸收較慢 , 片劑的生物利用度為 79%, 治療指數(shù)較低 ,易產(chǎn)生毒性反應(yīng) ,個體差異大 ,須監(jiān)測血藥濃度來決定病人每日的給藥次數(shù)和用量 在肝臟被肝微粒體酶代謝 , 氧化代謝物是 : 葡 萄 糖 醛 酸 結(jié) 合 物NHN HOOH ONHNOO N a肝微粒體酶 ? 苯妥英鈉為肝酶的強誘導(dǎo)劑 , 可使合并應(yīng)用的藥物 (如 氯霉素、青霉素、異煙肼 )代謝加快 ,血藥濃度降低 . 而本身氧化代謝卻受到抑制 ,血藥濃度增加 . ? 具 “ 飽和代謝動力學 ” 特點 , 在短期內(nèi)反復(fù)使用或用量過大 ,可使代謝酶飽和 ,代謝速度將顯著減慢 ,易產(chǎn)生毒性反應(yīng) . 臨床作用 ? 作用機制尚未明確 : ?抗癲癇作用與其穩(wěn)定細胞膜的作用有關(guān) ?能增加大腦中 GABA（抑制神經(jīng)遞質(zhì)）的含量，可能與其抗癲癇作用有關(guān)。 ? 癲癇大發(fā)作和局限性發(fā)作的首選藥 ? 對小發(fā)作無效 二、二苯并氮雜卓類： ? 卡馬西平 (Carbamazepine): NO N H215化學名 :5H二苯并 [ b, f ]氮雜卓 5甲酰胺 5Hdibenz[b,f]azepine5carboxamide 結(jié)構(gòu)特點 :酰胺結(jié)構(gòu)、 脲結(jié)構(gòu) ,共軛體系 ? 理化性質(zhì) 性狀 :白色或類白色的結(jié)晶性粉末 , 具多晶型 .易溶于二氯甲烷 ,略溶于乙醇 ,幾乎不溶于水 . 穩(wěn)定性 :干燥和室溫下穩(wěn)定 .片劑在潮濕中 ,藥效降低 (生成二水合表面硬化 ,溶解和吸收困難 ). 長時間光照 ,固體表面變橙色 ,部分生成二聚 體和 10,11環(huán)氧化物 . NO N H 2NO N H 2ONO N H 2NO N H 2 ? 結(jié)構(gòu)呈一個大共軛體系 ,乙醇溶液 235nm和 285nm處有最大吸收 . NO N H215鑒別 : 體內(nèi)代謝 ? 水溶性差 ,口服吸收慢 ,不規(guī)則 . ? 在肝臟代謝 , 代謝物 10,11環(huán)氧卡馬西平仍具活性 . ( 活 性 )NO N H2ONO N H2NHNO N H2NO N H2H O O HNOO HO HH OOOH OH N葡 萄 糖 醛 酸 結(jié) 合 物葡 萄 糖 醛 酸 結(jié) 合 物 葡 萄 糖 醛 酸 結(jié) 合 物O H普羅加比 (Progabide):鹵加比 O HFNC lN H2O? 前藥 : O HFNC lN H 2O載 體 部 分活 性 部 分S L 7 9 1 8 2O HFC lOG A B A m i d e G A B AH 2 NO HOH 2 NN H 2Op G AO HFNC lO HOO HFNC lN H 2O167。 3. 抗精神病藥 Antipsychotics ? 抗精神失常藥：一類治療精神疾病的藥物 ? 根據(jù)藥物的主要適應(yīng)癥 ,可分為 :