【正文】 壓力、反應(yīng)原料的配比、所需酸或者堿的用量、以及反應(yīng)時間的控制，尤其是反應(yīng)原料的選取等，這些對工業(yè)化生產(chǎn)的效率都有不可忽視的影響，而 這些也是目前為止，所有科研工作人員正在積極努力的探尋的重要因素！ 也只有將這些內(nèi)在的反應(yīng)機(jī)理摸索清楚了，才能更好地為工業(yè)生產(chǎn)掃平道路，間接地為國家做出應(yīng)有的貢獻(xiàn)。所以，對 3巰基丙酸的生產(chǎn)研究，不論是對于科學(xué)工作者而言，還是對于國計(jì)民生而言，都具有十分重要的意義。 3巰基丙酸 合成工藝實(shí)驗(yàn)及分析 第 2 頁（共 34 頁 ） 自科學(xué)工作者第一次發(fā)現(xiàn) 3巰基丙酸以來，經(jīng)過幾十年的發(fā)展研究，我們已經(jīng)逐步揭開它的神秘面紗。 3巰基丙酸的物理性質(zhì)，如外觀 為無色或者淺黃色透明液體、熔點(diǎn) ℃ 、沸點(diǎn) ℃ 、相對密度 （ 20/4℃ ）、折光率 （ 21℃ ）、閃點(diǎn) 93℃ 、 酸值 ≤550(mgKOH/g)以及它的溶解性等，化學(xué)性質(zhì)如 化學(xué)結(jié)構(gòu)、 腐蝕性、化學(xué)活性 等。 不可置否的是，這些理化性質(zhì)對我們研究生產(chǎn) 3巰基丙酸 具有十分重要的積極作用，也只有了解清楚它的基本理化性質(zhì) ， 才不至于在研究合成 3巰基丙酸的科研道路上漫無目的的瞎摸索，從而減少了人力、物力、財(cái)力的盲目投資，對科研團(tuán)隊(duì)而言，在通往成功的道路上不至于越走越遠(yuǎn)，越來越偏 ；另一方面，一個研究目標(biāo)清晰地研究方案，避免了大量可用原料藥不必要的浪費(fèi)，減少了研究過程中化學(xué)物質(zhì)對環(huán)境的污染物的量 。 幾十年來，國 內(nèi)外的化學(xué)家、化學(xué)工作者以及科研團(tuán)隊(duì)都投入了大量的精力，致力于研究合成 3巰基丙酸，旨在探索出一套節(jié)約成本、環(huán)保無污染或者低污染、合成線路簡單、收率高的可行方案，如此一來，無論是對于化工企業(yè)還是國計(jì)民生而言，都是福音！ 廣大科技工作者 通過研究合成 3巰基丙酸的化學(xué)反應(yīng)歷程， 提出了各種不同的合成工藝路線，主要的 合成方案有以下幾種： （ 1）以丙烯腈和硫氫化鈉為主要原料，采用鹽酸或者氫氧化鈉為水解物質(zhì)，通過 Michael 加成反應(yīng)合成酸，進(jìn)而轉(zhuǎn)化成鹽，再 還原成 3巰基丙酸，精餾得到最終可用的產(chǎn)品 [2]。 （ 2） 丙烯酸路線。即利用丙烯酸與 H2S 通過 Michael 加成反應(yīng)制備，或利用丙烯酸與 Na2S2O3加成生成 Bunte 鹽然后水解制備 [4]。 （ 3） 以 3氯丙酸為原料 與 Na2CS3進(jìn)行親核取代反應(yīng)，再酸解制備；或者 3氯丙酸與 Na2S2O3反應(yīng) 制備 3巰基丙酸 [6]。 實(shí)驗(yàn)事實(shí)表明，以上幾種生產(chǎn)方案各有利弊，具體選取哪種方案作為工業(yè)化生產(chǎn)路線，可依據(jù) 原料來源、生產(chǎn)條件等 實(shí)際情況而定。 本實(shí)驗(yàn)研究是在荊州市 諾 亞化工公司現(xiàn)有生產(chǎn)工藝的基礎(chǔ)上、參考文獻(xiàn)資料，擬解決生產(chǎn)中的工藝穩(wěn)定問題。 本實(shí)驗(yàn)里面的部分最佳實(shí)驗(yàn)條件，都是依據(jù)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)得來，而本實(shí)驗(yàn)所要解決的問題則是在若干個最佳的實(shí)驗(yàn)條件中，選取最優(yōu)的組合，確定最佳的實(shí)驗(yàn)方案， 用于指導(dǎo)生產(chǎn)工藝的優(yōu)化和改進(jìn)。 方案論證 第 3 頁（共 34 頁） 2. 方案論證 據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道 [1] ， 只有東北第三制藥廠具有大規(guī)模生產(chǎn) 3巰基丙酸的條件和能力，其主要的生產(chǎn)方法為 硫脲法。其合成方法可概括為三種類型： 其一為丙烯腈路線 [2]，即利用丙烯腈與 NaHS 通過 Michael 加成反應(yīng) ， 原料摩爾比 n(NaHS):n(CH2=CHCN)=:，然后酸解合成 3巰基丙酸 。 3巰基丙酸的合成過程如下： SNaCNCHH S C H2 N a H SC H C NCH 2222 ???? 2222222222 CO O H )CHS (CHO/HHCN )CHS (CHCH CNCHCNCHH S CH ??????? ?? ???? C O O HCHCHS CNCHCHS O/HH SNaC H C NCH C O O HCHCHS CNCHCHS 22222222222???? ????? ? ???? N H 3C O O HCHH S C HO2HCNCHH S C H 22222 C O O HCHCHSZ n C lC O O HCHH S C HH C lZn C O O HCHCHS2222222???? 其流程框圖為： 多硫化 加成 老化 酸化 水解 還原 目標(biāo)物水溶液 （1）（2）（3）（4）（5）3巰基丙酸 合成工藝實(shí)驗(yàn)及分析 第 4 頁（共 34 頁 ） 第一步反應(yīng)所生成的巰基丙烯腈和硫化鈉可以繼續(xù)做為反應(yīng)原料參與反應(yīng)，第二步生成的副產(chǎn)物二羧基硫醚可通過適當(dāng)?shù)脑黾恿蚍哿康玫娇刂?，第三步生成的二硫代丙二酸加入硫?[3]后在酸性條件下還原成目標(biāo)產(chǎn)物 —— 3巰基丙酸。 所以，硫粉的使用量成為影響產(chǎn)品收率的重要因素，鋅粉 [3]作為還原劑，參與反反應(yīng)的有效摩爾量嚴(yán)重影響反應(yīng)進(jìn)程，須嚴(yán)格控制硫粉和鋅粉的投入量。 此外，從以上反應(yīng)機(jī)理歷程可以看出，整個反應(yīng)體系的加料順序 [7]很重要：因?yàn)榱蚍凼菬o機(jī)物不溶于有機(jī)體系，所以必須先向反應(yīng)釜中加入 定量的 質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 30%的 NaHS 水溶液，接著加入 定量 硫粉，加熱有利于溶解也能促進(jìn)下一步反應(yīng)。 到 45℃滴加 原料 CH2=CHCN，保溫反應(yīng) 2h，再用濃鹽酸酸化 、加水，于 110~112℃ 回流3h，降溫 至 80~90℃ 加入鋅粉， 用鹽酸 調(diào)節(jié)溶液 PH=1~2 才能得到 3巰基丙酸水溶液，再經(jīng)過萃取、精餾等操作就能得到純度足夠高的目標(biāo)產(chǎn)物。 這是目前國內(nèi)各大化學(xué)制藥廠最優(yōu)先考慮的生產(chǎn)方法。原因有以下幾點(diǎn)：（ 1）NaHS 是鹽，穩(wěn)定性高，廉價(jià)易得，過量的廢液要么回收要么進(jìn)一步處理作為其他的原料；（ 2）利用鹽酸作為水解物質(zhì)，而鹽酸為具有刺激性氣味的液體，生產(chǎn)過程中一旦發(fā)生了泄露，那么就可以及時的人為檢查原因并加以控制；同時，由于改反應(yīng)是吸熱反應(yīng)，而使用鹽酸水解的時候會放出大量的熱量，這一部分熱量可以供反應(yīng)吸收使用，節(jié)能；生過程中過量的鹽酸可以通過加入過量的堿性鹽加以除去 ，處理廢液方便簡單；（ 3）該反應(yīng)的合成線路簡單 ，生產(chǎn)過程的副產(chǎn)物少，而且反應(yīng)條件不需要很高的溫度和壓力，屬于比較容易控制的反應(yīng)類型 。 其二為丙烯酸路線 [4]，即利用丙烯酸與 H2S 通過 Michael 加成反應(yīng)制備，或利用丙烯酸與 Na2S2O3 加成生成 Bunte 鹽然后水解制備 ， 原料摩爾比 n(Na2S2O3)：n(CH2=CHCOOH)=： ， 現(xiàn)以丙烯酸與硫代硫酸鈉反應(yīng)制備 3巰基丙酸說明如下： C OON aCHCHSN a OOSNaC H C OOHCH 22233222 ??? 42222223 N a H S OC OO N aCHH S C HOHC OO N aCHCHSN a O ??? C OON aCHS C HN a H SOC OON aCHS C H C OON aCHH S C HC OON aCHCHSN a O22 3 22222223??? （6）（7）（8）方案論證 第 5 頁（共 34 頁） ?? ??? ???? NaCO O H )CHS (CHHCH CO O HCHCO O N aCHH S CH 222222 首先將硫代硫酸鈉加入水中溶解，升溫到 80℃滴加丙烯酸，滴畢保溫回流 30min，在 90℃下加入濃硫酸反應(yīng) 1h，再加入 Zn 粉還原 20min，冷卻過濾，用濃硫酸洗滌濾渣，合并濾液和洗液，用乙醚萃取數(shù)次，蒸除乙醚，得到淺黃色液 體。精制即可得到符合純度要求的目標(biāo)成品。但是從上述反應(yīng)歷程來看，第（ 8）步驟對于反應(yīng)的收率影響很大 ， 要抑制副產(chǎn)物的產(chǎn)生，必須嚴(yán)格控制反應(yīng)（ 7）的條件，即酸化水解的溫度 80~90℃ ，溫度太高會使反應(yīng)向著副反應(yīng)方向發(fā)展， 時間 宜控制 1~。在較低的溫度下，酸化水解不完全， 應(yīng)適當(dāng) 延長酸化水解的時間，就可以得到較高的收率。并且參考文獻(xiàn) [4]中有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)明確指出，以丙烯酸為原料，用硫代硫酸鈉參與反應(yīng)制備 3巰基丙酸的反應(yīng)時間很短，全程只需要大約 2~ 就反應(yīng)完全。遺憾的是，即使如此，這種方案生產(chǎn)的最高的收率也就只有 %，多數(shù)情況只能得到百分之四十幾的收率。 采用過量 H2S 高壓下反應(yīng) [7]，對設(shè)備要求苛刻，而一般的生產(chǎn)設(shè)備無法承受相當(dāng)強(qiáng)的壓力，因此高壓意味著生產(chǎn)成本的提高，從節(jié)約成本的角度考慮并不劃算，而且大大過量的 H2S 回收困難，排放到空氣中將會對環(huán)境造成嚴(yán)重的污染，引起呼吸疾病， H2S 屬于一級劇毒物質(zhì)，吸入少量即可引起中毒，重者來不及搶救即瞬間死亡，危險(xiǎn)性高，并且 H2S 也是屬于昂貴原料，生產(chǎn)成本高；后者 Na2S2O3易氧化易分解吸潮，不易保存。另 外，該反應(yīng)反應(yīng)復(fù)雜，條件苛刻，產(chǎn)品收率很低，綜合考慮也不是最佳的生產(chǎn)方案 。 其三為 3氯丙酸路線 [6]，即利用 3氯丙酸為原料，通過與 Na2S2O3進(jìn)行親核取代反應(yīng)，再酸解制備 ， 其原理反應(yīng)過程如下： 主反應(yīng)： N a C lNaOSCHH OOC C HOSNaC OOHCHCHCl 322232222 ??? OHSON a H S OC OO HCHCHHSH 2 S O4NaOSCHH OO C C H 224223222 ????? C O O HCHS C HZ n S OC O O HCHCHHSSOHZn C O O HCHS C H224224222???? 副反應(yīng)： （9）（10）（11）（12）3巰基丙酸 合成工藝實(shí)驗(yàn)及分析 第 6 頁（共 34 頁 ） C O OHCHS C H C O OHCHCHHSNaOSCHH OO C C HC O OHCHS C H 2222322222?? 因?yàn)槿芤旱乃岫葒?yán)重影響產(chǎn)品的收率，故第一步須加水調(diào)節(jié) 3氯丙酸溶液的 pH值，文獻(xiàn) [6]研究表明，酸性范圍內(nèi)，收率隨著溶液 pH 的增大而增加，當(dāng) pH=7 時，收率可以達(dá)到 %；第二步加入原料五水硫代硫酸鈉，加熱到 90℃保溫反應(yīng) t1時間，由文獻(xiàn) [6]分析得知，取代反應(yīng)初期收率隨著時間延長而增加， 8h后取代反應(yīng)基本完成，取代反應(yīng)的時間就不再是影響收率的因素；第三步加入 95%質(zhì)量分?jǐn)?shù)的硫酸繼續(xù)保溫，文獻(xiàn) [6]中得出結(jié)論：在控制反應(yīng)溶液的 pH=7，取代反應(yīng)時間 t1=8h 的情況下，隨著酸解的時間 t2增加，收率上升，但是 t2 ?2h后，收率開始略微下降；第四步加入鋅粉，在 pH 對實(shí)驗(yàn)收率的影響成正比，此后再加入鋅粉， 3巰基丙酸的收率基本不變反而浪費(fèi)原料。值得注意的是，加入的鋅粉的速度不能太快，否則產(chǎn)生的 H 以氣體逸出，起不到還原作用，宜控制在一小時左右；第五步加完攪拌10min，冷卻至室溫過濾，濾液用乙酸乙酯萃取若干次，蒸除溶劑，即得液體 3巰基丙酸。 取代反應(yīng)介質(zhì)的 pH、取代反應(yīng)時間 、反應(yīng)的溫度、酸解反應(yīng)時間、 鋅粉用量以及用于還原反應(yīng)的還原劑種類，都對反應(yīng)有不同程度的影響， 所以要想用這種方案獲取較高收率的 3巰基丙酸，必須嚴(yán)格控制好以上幾個因素。 Na2S2O3 相比 NaHS 價(jià)格高 ，親核取代的反應(yīng)條件要求高，效果并沒有加成反應(yīng)的效果好， 成本高，生產(chǎn)過程的廢水量大，對環(huán)境污染嚴(yán)重，廢液處理的成本高。另外利用 3氯丙酸與 Na2S2O3反應(yīng)，再酸解也可制備得到 3巰基丙酸。硫脲法所使用的原料中硫脲和一氯代丙酸鈉的成本較高，反應(yīng)中要生成氯化鈉，氨氣，二氧化碳和硫酸鋇等多種副產(chǎn)品，回收利用的成本過高。所以，綜合考慮原料是否廉價(jià)易得、合成線路是否簡單易操作、原料是否容易回收、廢氣廢液是否容易處理等多種因素，研究以丙烯腈與硫氫化鈉為原料，合成 3巰基丙酸，對工業(yè)大規(guī)?；a(chǎn)，具有十分重要的意義。 通過分析 比較 前述 3 種研究方案， 方案